Сахарный диабет. Классификация, клиника, диагностика

Определение
Сахарный диабет (СД) — группа заболеваний полиэтиологической природы, обусловленных нарушениями секреции инсулина и/или его действия на клеточном уровне, клинически проявляющихся стойкой гипергликемией, нарушением метаболизма углеводов, жиров и белков с пролонгированным повреждением, дисфункцией и недостаточностью основных органов и систем, в первую очередь, сердечно-сосудистой, периферической нервной и др.

Эпидемиология В начале третьего тысячелетия проблема СД стала глобальной. Число больных в мире в конце 1999 года составляло 120−140 млн. человек, к 2025 году прогнозируется его удвоение [1].

Классификация
До недавнего времени выделяли 5 основных групп СД: инсулинозависимый (СД I типа), инсулинонезависимый (СД II типа), беременных, связанный с недостаточным питанием, другие формы, а также нарушение толерантности к глюкозе [2]. Клиническая апробация классификации и результаты научных исследований в диабетологии конца XX в. потребовали ее пересмотра. Выяснилось, что выделенные типы СД гетерогенны. Американская диабетическая ассоциация с учетом документов ВОЗ опубликовала практические рекомендации для клиницистов по диагностике и классификации СД [3]. В новой классификации исключены термины инсулинозависимый и инсулинонезависимый СД. Для обозначения двух основных типов рекомендовано использовать вместо римских арабские цифры 1 и 2. Исключен из классификации СД, обусловленный голоданием, так как нет данных о прямой связи между белковой недостаточностью и его развитием. Фиброкалькулезная панкреатопатия, ранее один из субтипов СД, связанного с недостаточным питанием, отнесена к заболеваниям с нарушением экзокринной функции поджелудочной железы (другие специфические типы СД). Сохранен термин «СД беременных». Выделена группа состояний, названная «нарушение регуляции гликемии», как промежуточное звено между нормальным обменом глюкозы и СД. В нее вошли нарушение толерантности к глюкозе, ранее относимое к СД, а также нарушение регуляции гликемии натощак (таблица 1). Нередко сложно определить тип СД у конкретного пациента, не исключена трансформация одного его типа в другой.

Этиология
В развитии СД важное место отводится генетической предрасположенности, аутоиммунной агрессии, заболеваниям поджелудочной железы, других эндокринных органов и даже некоторым физиологическим состояниям, например, беременности.

Патогенез
Основным нарушением, характеризующим тяжесть нарушений метаболических процессов в организме, а значит, определяющим течение СД и подходы к терапии, является степень гипергликемии. При длительной гипергликемии гликация тканевых белков и других макромолекул с образованием из глюкозы избыточного количества многоатомных спиртов является одним из ведущих механизмов повреждения тканей и развития метаболических нарушений, которые могут прогрессировать, регрессировать или оставаться на том же уровне.

1. СД 1 типа
1.1. Иммуннообусло вленный диабет (ранее — инсулинозависимый или ювенильный) развивается вследствие клеточноопосредованного аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Чаще встречается в детском и подростковом возрасте. Маркерами аутоиммунного повреждения служат аутоантитела к островковым клеткам (ICAs), инсулину (IAAs), декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD65), фосфатазам тирозина IA-2 и IA-2 [4]. Не менее чем у 85% пациентов обнаруживается один или несколько типов аутоантител. Данный тип СД ассоциирован с главным комплексом гистосовместимости (HLA) и связан с DQA, B и DRB генами. HLA-DR/DQ аллели могут как предрасполагать к развитию СД, так и иметь защитное влияние. Скорость разрушения бета-клеток поджелудочной железы детерминирована возрастом, в котором развивается СД. У детей и подростков она выше и первым проявлением СД у них может оказаться кетоацидоз. Если СД возникает в более зрелом возрасте, единственным признаком может быть незначительная гипергликемия натощак, отражающая умеренное повреждение бета-клеток. Утяжеление СД с развитием пред- и коматозных состояний возможно лишь на фоне воздействия экзо- или эндогенных патогенных факторов. В этих случаях пациенты становятся зависимыми от экзогенно вводимого инсулина, несмотря даже на остаточную инкрецию собственных бета-клеток. Существование у некоторых пациентов с 1 типом СД тиреоидита Хашимото, болезни Аддисона или В₁₂−дефицитной анемии можно также объяснить аутоиммунной агрессией.

1.2. Идиопатический диабет диагностируют, когда у склонного к кетоацидозу пациента с постоянно низким уровнем инсулина крови не удается обнаружить маркеры аутоиммунной агрессии. Наибольшая распространенность его у азиатов и африканцев. Несмотря на случаи семейного идиопатического СД 1 типа, связи заболевания с HLA не выявлено. Большая часть пациентов нуждается в заместительной терапии инсулином.

2. СД 2 типа (ранее инсулинонезависимый или диабет взрослых) диагностируют, если имеется нарушение усвоения инсулина на фоне инкреторной недостаточности. Ожирение — один из факторов резистентности клеток-мишеней. Дополнительные факторы — возраст, снижение физической активности, дислипидемии, артериальная гипертензия и гипергликемия в период беременности (СД беременных). Обсуждают генетическую детерминированность СД 2 типа, но она еще недостаточно изучена. Гипергликемия, несмотря на нормальную или избыточную секрецию инсулина бета-клетками, свидетельствует об относительной функциональной недостаточности островкового аппарата в преодолении резистентности тканей к инсулину. Большая часть пациентов, особенно в дебюте заболевания, не нуждается во введении инсулина по жизненным показаниям. Нередко СД развивается исподволь. Вероятность развития кетоацидоза невелика и определяется экзо- или эндогенными факторами. Такие пациенты редко обращаются к врачу, их фактическое число в 3−4 раза превышает статистически выявленное. Для СД 2 типа характерен высокий риск макрососудистых и капиллярных осложнений, которые могут появляться и прогрессировать скрыто. В 30−40% случаев заболевание может «дебютировать» с развития сосудистых осложнений. Улучшение, но не восстановление, усвоения инсулина клетками может достигаться как диетическими мероприятиями, так и лекарственной терапией.

3. Другие специфические типы СД
3.1. Точечные генетические дефекты бета-клеток, приводящие к нарушению секреции инсулина без существенного изменения его функции, также ассоциированы с некоторыми формами СД. Это так называемый диабет позднего юношеского возраста (MODY), клинические проявления которого развиваются до 25 лет. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Идентифицировано несколько локусов в различных хромосомах, ответственных за развитие данных форм СД. Один из таких локусов — мутированный печеночный фактор транскрипции (гепатоцит-ядерный фактор-1 — HNF1 ), локализованный в 12 хромосоме бета-клеток. Эта мутация встречается при типе MODY3. Мутация в генном локусе 7 хромосомы, ответственном за синтез бета-клетками глюкокиназы, характерна для типа MODY2. Как результат, они «не распознают» гипергликемию и не реагируют адекватным повышением синтеза гормона. Мутация в 20 хромосоме HNF4 , который регулирует экспрессию HNF1−альфа, указывает на тип MODY1. Тип MODY4 обусловлен мутацией гена инсулинового промоторного фактора (IPF-1). Точечные мутации в митохондриальной ДНК были найдены у пациентов, имеющих наряду с гипергликемией снижение слуха. С генетическим дефектом связана гипергликемия у пациентов с MELAS (миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсультоподобные эпизоды) синдромом. Аутосомно-доминатный тип наследования характерен для особой семейной формы СД, при которой нарушена трансформация проинсулина в инсулин. Как результат — умеренное нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях семейный тип диабета обусловлен секрецией -клетками мутантных форм инсулина («чикагского», «лос-анжелесского», «Вакаяма»). Они плохо взаимодействует с клеточными рецепторами, приводя к нарушению метаболизма глюкозы.

3.2.Генетические дефекты рецепторов к инсулину, обуславливающие нарушение инсулиноклеточного взаимодействия, также служат причиной СД. При А-типе инсулинорезистентности наряду с гипергликемией определяется пигментно-сосочковая дистрофия кожи (acanthosis nigricans), а у женщин, дополнительно, — избыточное оволосение и склерокистоз яичников. У детей выявляется нарушение строения лицевого черепа. Они, как правило, нежизнеспособны и погибают в грудном возрасте. Если ребенок выживает, у него развиваются еще и повреждения зубов, ногтей, а также гиперплазия шишковидной железы. У пациентов с инсулинорезистентным липоатрофическим диабетом не выявляются изменения структуры и функции инсулинового клеточного рецептора. Полагают, развитие инсулиновой резистентности обусловлено повреждением путей передачи сигнала с пострецептора.

3.3. Заболевания поджелудочной железы вследствие воздействия врожденных (гемохроматоз, ячеистый фиброз) или приобретенных (асептическое воспаление, инфекция, травма, рак, резекция) факторов могут обусловить развитие СД. Фиброкалькулезная панкреатопатия также может быть причиной СД.

3.4. Эндокринопатии вследствие поражения (чаще всего опухолевого) органов, продуцирующих контринсулярные гормоны (соматотропный, кортизол, глюкагон, адреналин), лежат в основе стойкой гипергликемии. Диабет — одно из проявлений акромегалии, болезни или синдрома Иценко-Кушинга, глюкагономы, феохромоцитомы. Оперативное или лекарственное лечение таких пациентов, обеспечивающее нормализацию уровня контринсулярных гормонов, приводит и к устранению гипергликемии.

3.5. Лекарственный или токсический диабет развивается вследствие воздействия лекарственных препаратов и химических соединений. Их эффект обусловлен непосредственным (крысинный яд вакор) или иммуно-опосредованным повреждением бета-клеток ( альфа-интерферон), а также нарушением взаимодействия инсулина с клетками-мишенями (глюкокортикоиды, никотиновая кислота). Механизмы нарушения метаболизма глюкозы другими лекарственными препаратами достаточно сложны.

3.6. Инфекционные заболевания, наиболее часто вирусные, также способны вызывать повреждение бета-клеток. Этот эффект характерен для вирусов краснухи, Коксаки В, цитомегаловируса, аденовирусов, эпидеми-ческого паротита. Нельзя исключить и наличие генетической предрасположенности к развитию СД, что показано на пациентах с врожденной краснухой, большинство из которых имело генетические (HLA) и иммунные маркеры СД 1 типа [5].

3.7. К особым (редким) формам иммуноопосредованного диабета относят синдром обездвиженности или ригидности. При этих состояниях аутоиммунное повреждение центральной нервной системы связывают с аутоантителами против декарбоксилазы глутаминовой кислоты, одного из маркеров диабета 1 типа. У части больных системными заболеваниями соединительной ткани в крови могут циркулировать антитела к анти-инсулярному рецептору (В тип инсулинорезистентности ) [6]. В некоторых случаях, однако, эти антитела могут действовать как агонисты инсулина, вызывая гипогликемию.

3.8. Другие генетические заболевания, иногда ассоциированные с СД, представлены синдромами Дауна (Down's), Клайнфельтера (Klinefelter's), Тернера (Turner's), Вольфрама (Wolfram's), Лауренса-Муна-Бидла (Laurence-Moon-Biedl), Прадер-Вилли (Prader-Willi), атаксией Фридрейха (Friedreich's), хореей Гентингтона (Huntington's), миотонической дистрофией.

4. СД беременных или гестационный диабет характеризуется транзиторной или постоянной гипергликемией, возникшей или проявившейся в период беременности (чаще в третьем триместре). Встречается в 1−14% всех случаев беременности и повышает вероятность кесарева сечения, перинатальной смертности, врожденных аномалий у ребенка. Термин применим и в случаях, когда углеводный обмен нормализуется на фоне диетических мероприятий или/и лекарственной терапии, а также после родоразрешения (наиболее часто). Не исключено, что проблемы с углеводным обменом предшествовали беременности и не были своевременно распознаны. Тогда гипергликемия после родов может сохраниться, что потребует продолжения диетической и      ли/и лекарственной коррекции. По окончании 6 недель после родоразрешения диагноз должен быть пересмотрен с использованием диагностических критериев (см. ниже) и классифицирован в одну из следующих категорий: диабет, нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе или нормогликемия. В связи с особой значимостью более раннего выявления гестационного диабета, уже в период первого посещения врача у беременной должна быть оценена степень риска развития последнего. К факторам, детерминирующим высокий риск, относят «поздние» беременности, ожирение, отягощенный семейный и акушерский анамнезы, эпизоды гипергликемии в прошлом, принадлежность к расовым и этническим группам с высокой заболеваемостью СД, случайное выявление гипергликемии натощак. Все беременные с высоким риском гестационного диабета как можно ранее должны быть обследованы: глюкоза натощак и тест толерантности к глюкозе (75 г) . Беременные со средним риском гестационного диабета должны быть обследованы с 24 по 28 неделю беременности.

Кроме состояний, именуемых «нарушение регуляции гликемии», к СД близок метаболический синдром (синонимы: синдром Х, синдром инсулинорезистентности), характеризующийся высоким риском кардиоваскулярных осложнений. ВОЗ представлены [2] критерии метаболического синдрома:

Клинические проявления СД (независимо от типа): полиурия, полидипсия, потеря массы тела, иногда на фоне полифагии, и ухудшение зрения. Замедление роста (при диабете позднего юношеского возраста) и повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям также весьма специфичны.
Острые жизненно опасные осложнения СД, развивающиеся независимо от длительности заболевания, — гипергликемия с кетоацидозом и некетоацидотический гиперосмолярный синдром. Ангиоретинопатия, а также более раннее появление и ускоренное созревание катаракты обуславливают прогрессирующее снижение остроты зрения. Нефросклероз детерминирует развитие почечной недостаточности, а полинейропатия, наряду с нарушением регионарного кровообращения, — образование трофических язв конечностей (угроза ампутации), дисфункции пищеварительного тракта (гастро — и/или энтеропатия), сердечно-сосудистой (кардиомиодистрофия) системы. Частое сочетание СД с дислипидемиями обуславливает более раннее развитие атеросклероза и, соответственно, тесно связанных с этим процессом артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярных расстройств и нарушений периферического кровообращения. Кроме того, у пациента и его окружения создается определенная психосоциальная дисфункция, обусловленная постоянной потребностью в медикаментозном лечении, не избавляющем, однако, от болезни.

Диагностика базируется на определении степени гликемии в цельной капиллярной, венозной крови или плазме как натощак, так и, в случае необходимости, с использованием теста толерантности к глюкозе (со 100, 75 и 50 г глюкозы). Наибольшее распространение получил второй вариант теста. ВОЗ разработаны критерии, позволяющие диагностировать СД и нарушения регуляции гликемии (таблица 1). В период болезни уровень гликемии у конкретного пациента, независимо от типа диабета, может широко варьировать. Введение в повседневную практику глюком етров, устройств для самоконтроля пациентом степени гликемии в капиллярной крови существенно улучшило менеджмент СД.

Кроме гликемии используют также выявление в моче глюкозы и кетоновых тел. Глюкозурия и, особенно, кетонурия появляются лишь в случае значительного нарушения метаболизма глюкозы, когда ее уровень в крови превышает, соответственно, 10 ммоль/л и 16,7 ммоль/л. Более современные методы диагностики СД — определение гликатного гемоглобина или гликогемоглобина (HbA1c или HbA1) и гликатных сывороточных белков (общего — GSP и альбумина — GSA). Гликогемоглобин — это несколько стабильных небольших компонентов, медленно образующихся из гемоглобина и глюкозы без участия ферментов. С повышением уровня HbA1c увеличивается риск развития ангиоретинопатии и кардиоваскулярных осложнений.

Кроме гликемии, в постоянном контроле нуждаются уровень общих липидов (триглицеридов), липопротеидов низкой и высокой плотности, а также масса тела, артериальное давление, протеинурия, креатинин крови. В случае их отклонения от нормативных значений говорят о плохом менеджменте СД. Что касается исследования глазного дна, реовазографии, электрокардиографии, компьютерной томографии, биопсии почек, кожи, др., они используются в верификации осложнений СД и их изложение не входит в задачи данной публикации.

Литература
1.Diabetus mellitus, WHO information, Fact Sheet № 138, Reviewed November (1999).
2.World Health Organization: Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Org., 1985, Tech. Rep. Ser., № 727, (1985).
3.Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care, V. 24, suppl. 1 American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations (2001).
4.Myers MA, Rabin DU, Rowley MJ: Pancreatic islet cell cytoplasmic antibody in diabetes is represented by antibodies to islet cell antigen 512 and glutamic acid decarboxylase. Diabetes 44:1290−1295, (1995).
5.Forrest, JA, Menser MA, Burgess JA: High frequency of diabetes mellitus in young patients with congenital rubella. Lancet ii: 332−334, (1971).
6.Taylor SI: Lilly Lecture: molecular mechanisms of insulin resistance: lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene. Diabetes 41: 1473−1490, (1992).
7.Standards of Medical Care for Patients With Diabetes Mellitus Diabetes Care V. 24, suppl. 1 American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations (2001).

По материалам: Medicus Amicus