Роль антитромботической терапии у больных мерцательной аритмией (к выходу международных рекомендаций)

Резюме

В обзоре изложены данные многочисленных исследований, свидетельствующие о высоком риске тромботических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА), приведена стратификация риска развития тромбоэмболий при МА без поражения клапанного аппарата сердца. Описаны основные механизмы образования внутрисердечных тромбов при МА. Представлены рекомендации ACC/AHA/ESC по антитромботической терапии больных МА. Подчеркнута роль непрямых антикоагулянтов в профилактике тромбоэмболий при МА.

 

Summary

Review presents a large body of data indicating a high risk of thrombotic complications in patients with cardiac fibrillation (CA) and provides stratification of the risk for thromboembolism in MA without involvement of cardiac valves. Principal mechanisms of formation of intracardiac thrombus in CA are described. Recommendations of ACC/AHA/ESC on antithrombotic therapy of patients with MA are given. The role of indirect anticoagulants in prevention of thromboembolism in CA is emphasized.

 

      Мерцательная аритмия (МА) является наиболее часто встречающимся в клинической практике нарушением ритма сердца. Около одной трети госпитализаций больных в связи с нарушениями ритма сердца связаны именно с МА. Частота выявления МА в популяции составляет 0,4% [1] и зависит от возраста больных: у лиц до 60 лет частота ее обнаружения составляет менее 1%, а у лиц старше 80 лет более 6% [2−4]. На основании популяционных исследований установлено, что чаще всего МА связана с заболеваниями сердечно-легочной системы, с сопутствующей сердечной недостаточностью. На долю МА, не связанной с кардио-пульмональными заболеваниями, по данным некоторых авторов [5,4,6,7], приходится около 12%, а по мнению других [8,9], эта цифра выше и составляет 30%.

МА ассоциируется с возрастанием риска тромбоэмболических осложнений, среди которых наиболее грозным является ишемический инсульт (ИИ). По данным четырех крупных эпидемиологических исследований, проведенных на различных популяциях, относительный риск ИИ при наличии МА без поражения клапанного аппарата сердца возрастает в среднем в 6 раз (табл. 1). По данным Фрамингемского исследования, у больных с МА, возникшей на фоне митрального стеноза, риск ИИ возрастает в 17 раз. Вышеприведенные цифры свидетельствуют об актуальности проблемы профилактики ИИ у больных с МА.

 

 

 

 

 

 

 

ИИ и периферические артериальные тромбозы при МА, как правило, имеют кардиоэмболическое происхождение, однако следует помнить, что до 25% ИИ при МА имеют атеротромботическую природу, связанную с атеросклерозом сосудов головного мозга или атероматозом дуги аорты [11,12]. Как уже упоминалось, частота инсультов увеличевается с возрастом и достигает 36% в год у больных в возрасте 80–89 лет [3]. Известно [13], что примерно половина всех пожилых больных с МА страдает артериальной гипертонией (АГ), значимость которой в патогенезе цереброваскулярной патологии чрезвычайно высока, а около 12% больных имеют атеросклеротическое поражение сонных артерий.

Причиной тромбоэмболических осложнений при МА без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия (ЛП), а чаще ушка левого предсердия (УЛП). Методом выбора для диагностики тромбов в УЛП является чреспищеводная эхокардиография (ЧП ЭХО-КГ), чувствительность и специфичность которой составляет соответственно 92 и 98% [14]. Из-за недоступности визуализации УЛП при трансторакальной ЭХО-КГ, чувствительность данного метода в отношении выявления в нем тромбов практически равна нулю. Метод ЧП ЭХО-КГ позволяет визуализировать тромб, уточнить его размеры, выявить наличие флотирующих участков, определить степень спонтанного эхоконтрастирования (СЭ) и количественно оценить параметры гемодинамики в УЛП: пиковую скорость кровотока (ПСК) и фракцию выброса ушка левого предсердия (ФВ УЛП).

      Патогенез тромбоза ушка левого предсердия при МА. Основные механизмы образования тромбов при МА соответствуют постулатам теории тромбообразования Вирхова: 1) стаз крови, 2) дисфункция эндотелия, 3) гиперкоагуляция.

Имеется ряд анатомических особенностей УЛП, способствующих тромбообразованию. В первую очередь, это его узкая конусовидная форма, а также неровность внутренней поверхности, обусловленная наличием гребенчатых мышц и мышечных трабекул. Внутренняя стенка УЛП отличается от выстилки полости левого предсердия. УЛП закладывается в эмбриогенезе, как левая и правая части общего предсердия еще до разделения его на две камеры. А оба предсердия в том виде, в каком они существуют у взрослого человека, формируются за счет роста прилежащих к ним вен [15]. Именно поэтому внутренняя стенка УЛП имеет рельефную поверхность, в отличие от более гладкой поверхности самого предсердия, что имеет значение для тромбообразования.

В ряде исследований [16,17] было показано, что при МА по сравнению с синусовым ритмом ПСК в УЛП снижается почти в два раза. При синусовом ритме происходят самостоятельные сокращения ЛП и УЛП, что способствует их активному опорожнению. МА приводит к расширению полости ЛП, нарушению его сократительной функции. При МА отсутствует полноценная систола предсердий и опорожнение УЛП происходит пассивно за счет сокращения прилежащей стенки левого желудочка. Это приводит к замедлению кровотока в УЛП, а нарушение сократительной способности ЛЖ превращает УЛП в статический мешок, заполненный кровью, что способствует тромбообразованию. Вероятно, поэтому снижение сократительной способности миокарда левого желудочка является независимым предиктором тромбоэмболических осложнений [18]. Применение ЧП ЭХО-КГ позволило установить, что у больных МА скорость потока крови на выходе из УЛП уменьшается параллельно увеличению степени спонтанного эхоконтрастирования, а у пациентов с тромбом в УЛП выявляются ее минимальные значения.

Снижение кровотока в ЛП и УЛП у больных МА взаимосвязано с нарушениями в системе гемостаза и реологии крови. Феномен СЭ, отражающий образование «вихреобразного» потока крови, обусловленного «склеиванием» (агрегацией) эритроцитов, по мнению [17], ассоциируется с тромбоэмболическими осложнениями и тромбозом УЛП. В исследовании [20] показано, что расширение ЛП, дисфункция ЛЖ, снижение скорости кровотока, а также повышенное содержание фибриногена и гематокрита являются независимыми предикторами СЭ. Снижение скорости кровотока, повышение вязкости крови за счет гиперфибриногенемии и повышения количества эритроцитов способствуют образованию крупных эритроцитарных агрегатов, создающих эффект СЭ [21]. Известно, что при МА активируется система свертывания крови, что проявляется повышением уровня маркеров ее активации: комплекса тромбин-антитромбин III,

b-тромбоглобулина, Д-Димера; нарушается функция эндотелия — о чем свидетельствует повышение маркера повреждения эндотелия — фактора фон Виллебранда. Кроме того, при МА повышаются фибриноген и тканевой активатор плазминогена, считающиеся факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [22,23]. Об активации системы свертывания крови у больных МА указывает и тот факт, что после восстановления синусового ритма, а также на фоне антикоагулянтной терапии содержание маркеров тромбино- и фибринообразования снижается до нормальных значений [24,23]. Полагают, что риск тромбоэмболических осложнений при частых пароксизмах МА сравним с риском, наблюдаемым при постоянной форме МА. Имеются данные о повышении уровня Д-Димера, появлении феномена СЭ и тромбоза полости УЛП при пароксизмах МА [25,26]. При катетеризации полостей сердца у больных МА на фоне митрального стеноза обнаружено [27,28] повышение уровня маркеров активации свертывания крови (фибринопептида А, ТАТ, F1[2] в ЛП по сравнению с правым предсердием и бедренной веной, что указывает на местную (в ЛП) активацию системы свертывания крови у больных МА. Остается неясным, связаны ли выявленные нарушения с повышением давления в левом предсердии или другими механизмами, известно лишь, что они связаны с выраженностью СЭ в левом предсердии и УЛП [28].

О роли локальной дисфункции эндотелия указывает исследование H.S.Blankl и соав.,1994, основанное на анализе аутопсийного материала умерших больных с МА и показавшее, что тромбоз УЛП ассоциируется с двукратным увеличением количества тучных клеток в эндокарде УЛП, их перераспределением в верхние слои эндокарда, а также экспрессией фактора роста тучных клеток в эндокарде УЛП по сравнению с ушком правого предсердия. В исследовании Fukuchi и соавт. в эндокарде УЛП при МА на фоне митрального стеноза было обнаружено повышение фактора фон Виллебранда по сравнению с его содержанием в ушке правого предсердия и нормальным значением.

 

 Тромбоэмболические осложнения и сердечно-сосудистые факторы риска (ФР). Эпидемиологическими исследованиями установлено, что наличие АГ повышает риск кардиоэмболического инсульта при МА, но, с другой стороны, АГ тесно связана с риском ишемического инсульта атеротромботической природы. АГ у больных МА ассоциируется со снижением кровотока, степенью СЭ и тромбообразованием в УЛП. Может ли адекватный контроль АД понизить частоту кардиоэмболического инсульта у больных МА и гипертонией, до сих пор не ясно, так как диастолическая дисфункция, наблюдаемая при АГ у пожилых больных, часто необратима и обусловлена несколькими причинами.

Упоминавшаяся выше зависимость частоты инсульта при МА от возраста обусловлена его связью с многими факторами. У пожилых людей увеличиваются размеры левого предсердия, снижается кровоток в УЛП, чаще обнаруживается феномен СЭ. Известно, что возраст — фактор риска атеросклероза, в том числе и развития атером в дуге аорты, которые могут быть причиной инсульта независимо от МА. Кроме того, с возрастом усиливается гиперкоагуляция, обусловленная активацией свертывания крови и угнетением фибринолиза.

Систолическая дисфункция левого желудочка, выявляемая с помощью трансторакальной ЭХО-КГ, так же тесно связана с риском ишемического инсульта у больных МА [32−35].

Таким образом, патогенез тромбоэмболических осложнений при МА связан с замедлением кровотока в ЛП и его ушке, дисфункцией эндотелия, а также системной и локальной активацией системы свертывания крови.

Антитромботическая терапия. По данным четырех эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах (Фрамингемское — в США, исследование Shibata — в Японии, Reykjavik — в Ирландии и Whitehall в Англии), наличие у больного МА в 6 раз повышает риск развития инсульта. При выборе тактики антитромботической терапии при МА с целью профилактики ИИ и СЭ прежде всего у каждого конкретного больного необходимо определить риск этих грозных осложнений.

Частота инсульта у больных МА связана с наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. В последних рекомендациях по лечению больных МА, отражающих единое мнение Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов [36], к факторам, повышающим риск ИИ и СЭ у больных МА, отнесены следующие: наличие в анамнезе инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения (ОР=2,5), АГ (ОР=1,6), хроническая сердечная недостаточность (СН) (ОР=1,4), пожилой возраст (ОР=1,4), сахарный диабет (ОР=1,7) и ишемическая болезнь сердца (ОР=1,5). Для всех факторов риска ОР указан в сравнении с больными, не имеющими данного ФР.

ЭХО-КГ показатели, характеризующие состояние ЛЖ, также могут помочь в стратификации риска ИИ и СЭ при МА. Мета-анализ трех рандомизированных исследований, посвященных антитромботической терапии при МА [37], установил значимость дисфункции ЛЖ средней и тяжелой степени, как единственного независимого предиктора ИИ и СЭ у больных МА. Использование ЧП ЭХО-КГ позволило установить, что обнаружение тромбов, снижение ПСК, выявление феномена СЭ в ЛП и УЛП, наряду с атероматозом грудного отдела аорты связаны с тромбоэмболическими осложнениями [38,39].

Выделяют [36] три группы риска возникновения ТЭ осложнений при МА: 1) группа низкого риска — частота ИИ менее 2% за год, 2) группа среднего риска — частота ИИ от 2 до 5% за год, 3) группа высокого риска с частотой ИИ 6% и более за год (Табл. 2).

Непрямые антикоагулянты (НАКГ), в частности, варфарин, являются препаратами выбора для профилактики инсульта при МА. Это убедительно продемонстрировано в исследованиях, приведенных в табл. 3, пять из которых были запланированы с целью первичной профилактики инсульта. Исключение представляет исследование CAFA, в котором не было достигнуто статистической достоверности. Это исследование было досрочно прекращено из-за результатов других исследований, указывающих на безусловные преимущества варфарина при МА. Мета-анализ этих 6 исследований, включивший 2900 больных МА, выявил снижение ОР инсульта на 61% при использовании варфарина [6]. Частота геморрагий в группе варфарина составляла 0,3% в год против 0,1% за год в группе плацебо.

Известно, что терапия НАКГ увеличивает частоту геморрагических осложнений. Факторами, определяющими риск геморрагических осложнений, являются возраст и выраженность антикоагуляции [ 40−43].

Терапия НАКГ требует регулярного контроля протромбина с расчетом Международного нормализованного отношения (МНО). Расчет МНО повышает безопасность терапии, так как позволяет учесть особенности препаратов тромбопластина, используемых в конкретных лабораториях [44]. Величина МНО прямо пропорциональна степени достигнутой антикоагуляции. Установлено [36], что терапевтический уровень антикоагуляции, при котором достигается оптимальное соотношение эффективности лечения и риска кровотечений у больных в возрасте до 75 лет, достигается при МНО = 2,0−3,0. Для больных старше 75 лет, в связи с повышенным риском геморрагических осложнений, целесообразно использовать более щадящие режимы антикоагуляции с диапазоном МНО от 1,6 до 2,5 (в среднем – 2,0).

Длительность наблюдения за больными МА, получавшими НАКГ, в большинстве исследований составляла от 1 до 2,2 лет, однако потребность в антикоагулянтной терапии у этих больных, как правило, сохраняется на протяжении более длительного времени. При подборе дозы НАКГ контроль уровня протромбина с расчетом МНО должен осуществляться не реже 1 раза в неделю, а в дальнейшем, в период длительной терапии, не реже 1 раза в месяц. Практически важными представляются вопросы плановых хирургических и диагностических вмешательств у больных, постоянно получающих НАКГ. По мнению группы экспертов, участвовавших в разработке упомянутых выше рекомендаций [36], у больных с механическими протезами клапанов и у больных МА с высоким риском тромбоэмболических осложнений прерывание терапии НАКГ на 7−дневный период требует терапии нефракционированными или низкомолекулярными гепаринами. У больных МА со средним и низким риском развития ТЭ, а также у больных с биопротезами клапанов сердца при отмене НАКГ на 7 дней назначение гепаринов не обязательно.

Эффективность аспирина в профилактике инсульта у больных с МА уступает варфарину. Мета-анализ пяти рандомизированных исследований: AFASAK, SPAF I, EAFT, ESPS II, LASAF, UK-TIA [45] установил, что назначение аспирина снижает риск инсульта у больных МА на 19%. Следует отметить, что при первичной профилактике инсульта в группе со средним риском его развития (частота инсульта в группе плацебо — 5% в год) снижение риска на аспирине составило 33%, в то время как при вторичной профилактике в группе с высоким риском (частота инсульта в группе плацебо — 14% в год) всего 11% [45]. Следует подчеркнуть известную эффективность аспирина в профилактике инсультов атеротромботической природы у больных ИБС, АГ и сахарным диабетом. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общепризнанно, что адекватная терапия НАКГ на

 

 

33% эффективнее аспирина в отношении профилактики инсультов у больных МА. Эти данные получены в результате мета-анализа пяти рандомизированных исследований, в которых сравнивался варфарин и аспирин [45]. Результаты исследований, включавших больных МА с высоким риском инсультов (более 6% в год), демонстрируют еще большие преимущества варфарина (Табл. 3) — снижение ОР инсульта на терапии варфарином по сравнению с аспирином составляет около 50% [36].

Комбинация низких доз НАКГ (МНО<1,5) с аспирином по эффективности не имеет особых преимуществ по сравнению с монотерапией аспирином [46], но может повышать риск геморрагий, особенно у пожилых больных с МА [47]. По мнению экспертов [36], у больных, перенесших СЭ, несмотря на терапию НАКГ целесообразнее увеличить интенсивность антикоагуляции (МНО 3,0−3,5), нежели комбинировать НАКГ и антитромбоцитарные препараты.

К сожалению, в нашей стране проблема антикоагулянтной терапии решена не полностью. Прежде всего это связано с отсутствием в большинстве лабораторий адекватных методов контроля терапии из-за использования нестандартизованных препаратов тромбопластина. В последние годы на отечественном рынке появилось достаточное количество препаратов тромбопластина как зарубежного, так и отечественного производства с указанием индекса чувствительности препаратов. Кроме того, до сих пор наиболее часто применяемым оральным антикоагулянтом является фенилин, который является производным индандиона и уступает по своим свойствам производным кумарина. Из производных кумарина до недавнего времени единственным доступным препаратом был синкумар в дозе 2 мг. В конце 2001 года в РФ, наконец, был зарегистрирован варфарин в дозировке 2,5 мг, который вскоре должен быть доступен в аптечной сети.

В Институте кардиологии им. А.Л.Мясникова в течение последних трех лет проводится наблюдение за больными с МА без поражения клапанного аппарата сердца, получающими препарат синкумар с целью профилактики ТЭ осложнений. Всего в исследование включено 100 больных, 50 из которых к настоящему времени принимают препарат не менее 1 года. Нам представляется уместным, в рамках обсуждаемой темы, поделиться результатами собственного наблюдения за 50 больными МА без поражения клапанного аппарата сердца, принимающими синкумар в течение 1 года. Критерием включения больных было наличие постоянной или пароксизмальной (с частотой не менее 1 раза в месяц) формы МА без поражения клапанного аппарата сердца при условии наличия не менее одного ФР ТЭ осложнений. Критериями исключения из исследования были обострения язвенной болезни любой локализации, любые эпизоды геморрагических диатезов в анамнезе, снижение белково-синтетической функции печени, стойкая резистентная АГ (АД>160/100 мм рт.ст.), гиповитаминоз витамина К, регулярное употребление алкоголя, портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода и венозным застоем. После определения соответствия больных критериям включения в Отделе новых методов исследования (руководитель профессор О.Ю.Атьков) проводилась трансторакальная и чреспищеводная ЭХО-КГ (с.н.с. Д.М.Атауллаханова, асп. Е.С.Белова), определялось содержание Д-Димера и назначался синкумар в индивидуально подобранной дозе, позволяющей поддерживать МНО на уровне от 2,0 до 3,0. Контроль МНО после подбора дозы синкумара проводился ежемесячно. Через год терапии синкумаром повторяли ЭХО-КГ и определяли содержание Д-Димера. Средний возраст больных составил 56,9±2,2 лет, мужчин – 44 и женщин – 6. У 38 больных была постоянная форма МА, у 12 – пароксизмальная. Среди основных заболеваний, приведших к возникновению МА, у 19 (38%) была ИБС, у 17 (34%) АГ, у 6 (12%) заболевания мышцы сердца и у 8 больных (16%) МА не имела очевидных причин. Частота факторов риска ИИ и СЭ: возраст старше 65 лет у 25 больных (50%), АГ у 25 (50%), наличие ТЭ эпизода в анамнезе у 6 больных (12%), сахарный диабет у 2 больных (4%), у 24 больных (48%) отмечалось расширение ЛП более 5 см, нарушение сократимости ЛЖ отмечалось у 16 (38%) больных. Почти половина больных — 24 (48%) имели два и более факторов риска. Средняя длительность МА составила 3,98±0,5 лет.

Исходно тромб в УЛП был обнаружен у 40 (80%) больных, у остальных 10 больных определялось спонтанное эхоконтрастирование: у 7 (14% ) II-III cтепени, у 3 (6%) III-IV степени. Через 1 год терапии синкумаром тромб в УЛП определялся только у 16 (32%) больных, частота обнаружения СЭ составила: I-II степень у 18 (36%), II-III у 14 (28%) и III-IV у 2−х (4%) больных.

Содержание Д-Димера (маркера фибринообразования) у больных с исходным тромбом в УЛП было выше: 575±79,6 нг/мл против 348±18,2 нг/мл у больных без тромба (p<0,01). Содержание Д-Димера через 1 год терапии синкумаром снизилось у всех больных, но в наибольшей степени у больных с наличием тромба в УЛП: снижение Д-Димера в группе с исходным тромбом в УЛП составило 46%, в группе без тромба – 22%.

Средний уровень МНО в группе за год наблюдения находился в терапевтическом диапазоне и составил 2,35±0,04, Тем не менее, у 24 больных с исчезнувшим на терапии синкумаром тромбом средний уровень МНО оказался выше, чем у 16 больных с сохранявшимся через год терапии тромбом, соответственно 2,52± 0,03 и 2,1±0,08.

Исчезновение тромба в УЛП на терапии синкумаром создало условия для восстановления синусового ритма у 6 (12%) больных. Тромбоэмболических осложнений на терапии синкумаром не было ни у одного больного.

За год наблюдения «большие» геморрагии отмечены у одного больного (2%), это был эпизод макрогематурии в связи с дивертикулезом мочевого пузыря, развившийся при МНО=2,2. Частота «малых» геморрагий, не повлекших за собой отмены препарата, составила 26% (13 больных). Среди них отмечались: кровоточивость десен -5%, кровотечение после экстракции зуба — 4%, кровоизлияния в склеру у 5%, подкожные гематомы более 3−х см в диаметре у 10%, однократное появление крови при дефекации у 2% больных.

Таким образом, наши данные указывают на высокую (80%) частоту обнаружения тромба в УЛП у больных с длительностью МА около 4−х лет. Терапия синкумаром в течение года (МНО=2,32) снижает частоту выявления тромбов в УЛП с 80 до 32%. Повышение содержания Д-Димера у больных МА ассоциируется с наличием тромба в УЛП.

Следует отметить, что и в такой благополучной стране, как США, варфарин даже при наличии показаний назначается далеко не всех случаях. По данным Stafford и Singer, опубликованным в 1998 году, только 20−32% амбулаторных и 38−44% выписанных из стационара больных МА получают варфарин. Существуют две основные причины, препятствующие широкому назначению варфарина: повышение риска кровотечений и потребность в регулярном контроле протромбина и МНО. Как уже говорилось выше, исследования последних лет определили относительно безопасный режим антикоагуляции, соответствующий уровню МНО 2,0−3,0. Безусловно, использование стандартизованных тромбопластинов и расчет МНО позволяют повысить безопасность терапии НАКГ. При назначении НАКГ врачу всегда следует знать о наличии и состоянии потенциальных источников кровотечений у каждого больного и при необходимости предпринять дополнительные методы обследования для их уточнения. Следует помнить о факторах, повышающих риск кровотечений (интенсивность антикоагуляции, сопутствующая терапия, возраст больных). У лиц старше 75 лет необходимо использовать менее агрессивные режимы антикоагуляции (МНО 1,6−2,5). По мнению большинства исследователей, наблюдение за больными в специализированных клиниках и лабораториях, специализирующихся на терапии антикоагулянтами, позволяет снизить частоту побочных явлений на 60−80%. В последнее время появилась возможность самоконтроля за терапией НАКГ с помощью портативного прибора (Коагучек С), определяющего из капли крови величину протромбинового времени и МНО.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература

 

1. Ostranderld JR, Brandt RL, Kjelsberg MO, Epstein FH. Electrocardiographic findings among the adult population of a total natural community, Tecumseh, Michigan. Circulation 1965;31:888−98.

2. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G. Risk of stroke in non-rheumatic atrial fibrillation [published erratum appears in Lancet 1987;1:878]. Lancet 1987;1:526−9.

3. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983−8.

4. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, Gardin JM, Smith VE, Rautaharju PM. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 1994;74:236−41.

5. Kopecky SL, Gersh BJ, McGoon MD, et al. The natural history of lone atrial fibrillation: a population-based study over three decades. N Engl J Med 1987;317:669−74.

6. Evans W, Swann P. Lone auricular fibrillation. Br Heart J 1954;16:189−94.

7. Brand FN, Abbott RD, Kannel WB, Wolf PA. Characteristics and prognosis of lone atrial fibrillation: 30−year follow-up in the Framingham Study. JAMA 1985;254:3449−53.

8. Levy S, Maarek M, Coumel P, et al, for the College of French Cardiologists. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. Circulation 1999;99:3028−35.

9. Murgatroyd FD, Gibson SM, Baiyan X, et al. Double-blind placebo-controlled trial of digoxin in symptomatic paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 1999;99:2765−70.

10. Wolf PA, Dawber TR, Thomas HE, Kannel WB. Epidemiologic assesment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke. The Framingham Study. Neurology 1978; 973−7.

11. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F, Kappenberger L. Pathogenesis of anterior circulation stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry. Neurology 1990;40:1046−50.

12. Miller VT, Rothrock JF, Pearce LA, Feinberg WM, Hart RG, Anderson DC, for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Ischemic stroke in patients with atrial fibrillation: effect of aspirin according to stroke mechanism. Neurology 1993;43:32−6.

13. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials [published erratum appears in Arch Intern Med 1994;154:2254]. Arch Intern Med 1994;154:1449−57.

14. I.Black, D.Fatkin, K. Sagar et al. «Exclusion of atrial thrombus by transesophageal echocardiography does not preclude embolism after cardioversion of atrial fibrillation» A multicenter study. Circulation 1994;89:2509−2513.

15. О.Ю.Атьков, Д.М.Атауллаханова, Е.С.Быкова «Возможности чреспищеводной эхокардиографии в диагностике тромбоза ушка левого предсердия при мерцательной аритмии» Кардиология 1999;N12;том 39, стр. 58−63.

16. Pollick C.,TaylorcD. «Assessment of left atrial appendage function by transesophageal echocardiography. Implications for the development of thrombus « Circulation 1991;84:223−231.

17. Fatkin D, Kelly RP, Feneley MP « Relation between left atrial appendage blood flow velocity, spontaneous echocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo» JACC 1994;23:961−9.

18. Echocardiographic predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a prospective study of 1066 patients from 3 clinical trials» Arch Intern Med 1998 Jun 22;158(12):1316−20.

19. Grimm R.A., Stewart W.J., Maloney J.D. et al «Impact of electrical cardioversion for atrial fibrillatuion on LAA function and SEC: characterisation by simultaneous TEE» JACC 1993;22:1359−1366.

20. Goldman ME, Pearce LA, Hartz RG, et al «Transesophageal echocardiographic correlates of clinical risk of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation. Reduced flow velocity in the left atrial appendage « J Am Soc Echocardiogr 2001;12:1080−7.

21. I.W.Black, C.N.Chesterman, A.P.Hopkins «Hematologic correlates of left atriak spontaneous tcho contrast and thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation» JACC Febr 1993 Vol.21, N2; 451−7.

22. R.M.Heppell,K.E.Berkin, J.M.McLenachan, J.A.Davies «Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation» Heart 1997;77;407−11.

23. Mitusch R,Siemens HJ, Garbe M et al. Detection of a hypercoagulable state in nonvalvular atrial fibrillation and the effect of anticoagulant therapy Thromb Haemost 1996;75(2):219−23.

24. Lip GYN, Rumley a, Dunn FG et al «Plasma fibrinogen and fibrin D-dimer levels in patients with AF: effects of cardioversion to sinus rhythm» In J Cardiol 1995;51:245−53.

25. Lip GYN, Rumley a, Dunn FG et al «Plasma fibrinogen and fibrin D-dimer levels in paroxysmal AF: evidence for intermediate levels of intravascular thrombogenesis» Am Heart J 1996;131:724−30.

26. Sohara H, Amitani S, Кurose M. «AF activates platelets and coagulation in a time-dependent manner: a study in patients with paroxysmal AF» J Am Coll Cardiol 1997;29:106−12.

27. Yamamoto K, Ikeda U, Seino Y, et al. Coagulation activity is increased in the left atrium of patients with mitral stenosis. J Am Coll Cardiol 1995;25:107−12.

28. Peverill RE, Harper RW, Gelman J, Gan TE, Harris G, Smolich JJ. Determinants of increased regional left atrial coagulation activity in patients with mitral stenosis. Circulation 1996;94:331−9.

29. H.S.Blankl, T.D.Radaszkiewicz, G.W.Klappacher et al «Increase and redistribution of cardiac mast cells in auricular thrombosis»American Heart Association 1994; June 17:275−283.

30. Fukuchi M,Watanabe J,Kumagai K et al «Increased von Willebrand factor in the endocardium as a local predisposing factor for thrombogenesis in overloaded human atrial appendage» JACC 2001 Apr;37(5):1436−42.

31. Hart RG, Pearce LA, Miller VT, et al. Cardioembolic vs. noncardioembolic strokes in atrial fibrillation: frequency and effect of antithrombotic agents in the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation studies. Cerebrovasc Dis 2000;10:39−43.

32. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation, I: clinical features of patients at risk. Ann Intern Med 1992;116:1−5.

33. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation, II: echocardiographic features of patients at risk. Ann Intern Med 1992;116:6−12.

34. Echocardiographic predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a prospective study of 1066 patients from 3 clinical trials. Arch Intern Med 1998;158:1316−20.

35. Yoshida M, Nakamura Y, Higashikawa M, Kinoshita M. Predictors of ischemic stroke in non-rheumatic atrial fibrillation. Int J Cardiol 1996;56:61−70.

36. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart J 2001,22,1852−1923),

37. The SPAF III Writing Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Patients with nonvalvular atrial fibrillation at low risk of stroke during treatment with aspirin: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Study. JAMA 1998;279:1273−7.

38. Zabalgoitia M, Halperin JL, Pearce LA, Blackshear JL, Asinger RW, Hart RG, for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Investigators. Transesophageal echocardiographic correlates of clinical risk of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1998;31:1622−6.

39. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography. Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 1998;128:639−47.

40. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Bleeding during antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1996;156:409−16.

41. Gorter JW, for the Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) and European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Neurology 1999;53:1319−27.

42. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994;120:897−902.

43. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, McDonell MB, Henikoff JG, White RH, for the National Consortium of Anticoagulation Clinics. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. Ann Intern Med 1996;124:970−9.

44. Е.П.Панченко, А.Б.Добровольский Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва 1999, стр. 217−243.

45. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492−501.

46. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet 1996;348:633−8.

47. Hart RG, Benavente O, Pearce LA. Increased risk of intracranial hemorrhage when aspirin is combined with warfarin: a meta-analysis and hypothesis. Cerebrovasc Dis 1999;9:215−7.