Антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний и анафилактического шока

Аллергические заболевания встречаются все чаще. Например, от 3−5 до 30 % общей популяции людей страдают атопическим дерматитом. У 15−20 % хотя бы раз в жизни имел место по крайней мере один эпизод острой крапивницы. При этом в 75 % случаев крапивница рецидивирует. Ведущая роль в лечении аллергических заболеваний, в частности аллергических дерматозов и таких тяжких клинических состояний как анафилактический шок, принадлежит антигистаминным препаратам. Эффективность их обусловлена важнейшей ролью гистамина в механизмах развития большинства клинических симптомов этих заболеваний. Показанием к назначению антигистаминных препаратов является обострение аллергодерматозов и выраженный зуд кожных покровов. В лечении больных использу-ются препараты первого, второго и третьего поколения.

 

В 30−х годах ХХ столетия впервые в эксперименте на животных было показано антигистаминное действие ранее синтезированных веществ. Применять их, однако, в клинике было невозможно из-за высокой токсичности. Но работы по созданию таких средств велись, и вскоре были предложены препараты для клинической практики. Лишь в конце 60−х годов была доказана гетерогенность клеточных рецепторов гистамина и сформулировано понятие гистаминовых рецепторов первого и второго типов (Н1- и Н2−рецепторы), а затем и Н3−рецепторов, представленных преимущественно в центральной нервной системе. Эти исследования позволили проводить целенаправленный поиск Н1−антагонистов. Отличительной особенностью антигистаминных препаратов первого поколения (мебгидролин, ципрогептадин, хлоропирамин, клемастин, диметинден малеат, хифенадин, прометазин и др.) является их легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер и оказание седативного (снотворного) эффекта. Некоторые алкиламины, напротив, обладают парадоксальным возбуждающим действием на центральную нервную систему. Часть препаратов первого поколения тормозит проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях и, блокируя другие виды рецепторов (М-холинорецепторы, SHT-рецепторы, a-адренорецепторы, Д-рецепторы), могут вызывать холиноподобное, кокаиноподобное, местноанестезирующее действие. Следствием блокады М-холинорецепторов чаще всего являются сухость во рту, в носу, диспепсия, запор, задержка мочи из-за нарушения опорожнения мочевого пузыря. С блокадой a-адренорецепторов связывают повышение риска ортостатической гипотензии, что весьма опасно у лиц старших возрастных групп. Вероятность ее развития возрастает при одновременном приеме диуретиков, препаратов с a-адреноблокирующей активностью. Прометазин в больших дозах может стать причиной развития аритмий и двигательных расстройств, сходных с проявлениями болезни Паркинсона. В числе важных недостатков антигистаминных препаратов первого поколения — тахифилаксия, неудобство применения (многократный прием в течение дня), сродство к белку более 80% и широкий спектр противопоказаний, связанных с их неблагоприятными эффектами. Антигистаминные препараты первого поколения в связи с выраженным седативным эффектом нецелесообразно назначать детям, посещающим школу, а также взрослым при профессиональных ограничениях (водителям, людям, занятым на высотных работах, а также работах, требующих сосредоточенности, быстрой реакции и др.).

 

Антигистаминные препараты второго поколения (астемизол, цетиризин, лоратадин, терфенадин) не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают выраженного седативного действия. Они обладают высоким сродством к Н1−рецепторам, быстрым началом действия, продолжительным терапевтическим эффектом, не вызывают развития тахифилаксии. Помимо селективного ингибирования Н1−рецепторов эти препараты тормозят раннюю и позднюю фазы аллергической реакции, оказывая комбинированное противоаллергическое и противовоспалительное действие. Они способны тормозить высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, ингибировать активацию эозинофилов и эпителиальных клеток дыхательных путей, подавляя экспрессию ICAM-1, тормозят агрегацию тромбоцитов и высвобо-ждение лейкотриенов различными типами клеток под действием аллергенных и неаллергенных стимулов.
В начале 90−х годов появились сообщения о кардиотоксическом влиянии терфенадина и астеми зола, связанном с блокадой К+-канальцев, приводящей к запаздыванию реполяризации желудочков. До возникновения кли-нически выраженных аритмий на ЭКГ отмечаются удлинение интервала QT, широкий высокоамплитудный зубец Т и полиморфные желудочковые экстрасистолы. Этот эффект усиливается при передозировке препаратов, а также при нарушении функции печени. При нарушении метаболизма соединения или превышении его дозировки до уровня, когда поступивший в организм препарат не успевает эффективно метаболизироваться, в организме накапливается исходное соединение в повышенной концентрации. Это может представлять особую опасность в том случае, когда исходное соединение имеет нежелательные действия. Они проявляются при приеме доз, превышающих рекомендуемые, или при нарушении метаболизма системы цитохрома Р-450 вследствие патологии печени, или одновременного приема таких препаратов, как антибиотики, макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые препараты группы азолов (кетоконазол, итраконазол), циметидин, ранитидин и некоторых других. В таких условиях накапливающиеся в организме в повышенной концентрации исходные соединения (терфенадин или астемизол) проявляют свое кардиотоксическое действие, вызывая нарушения сердечного ритма.

 

Это обстоятельство явилось поводом для усовершенствования и препаратов второго поколения. При этом преимущественным направлением усовершенствования явилась разработка неметаболизируемых Н1−антагонистов. Усовершенствованные препараты должны были иметь положительные свойства Н1−антагонистов второго поколения, но при этом не иметь нежелательных побочных эффектов и обладать более выраженной противогистаминной активностью за счет использования не предшественника, а фармакологически активного метаболита. Кроме того, такие препараты должны обладать большей воспроизводимостью фармакологического действия, которое в этом случае не будет зависеть от особенностей метаболизма отдельного больного. Другими словами, было обосновано создание нового поколения Н1−антагонистов — неметаболизирующихся препаратов (фексофенадин).

 

Особенно широкое распростран ение в клинической практике получил фексофенадин. Он быстро и активно всасывается после приема внутрь; биотрансформации подвергается всего лишь около 5% дозы. Оставшаяся часть дозы выводится в неизмененном виде с мочой и калом. Это обеспечивает предсказуемые уровни препарата в плазме и низкую их межиндивидуальную вариабельность, даже в присутствии ингибиторов нормальной функции печени. У пожилых людей и больных почечной недостаточностью уровень фексофенадина в плазме может вдвое превышать его нормальное значение. Однако это не должно вызывать беспокойство, так как препарат обладает достаточно высоким терапевтическим индексом. Как указано выше, фексофенадин не оказывал существенного влияния на калиевые каналы сердца в концентрациях, которые более чем в 500 раз превышали IC50 терфенадина, и не вызывал удлинения интервала QT у животных и больных (в дозах, которые в 10 раз превышали стандартную терапевтическую дозу — 120 мг в сутки). Фексофенадин не проникает через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, не вызывает существенных эффектов со стороны ЦНС. Чрезвычайно важной особенностью препарата является отсутствие седативного эффекта в дозе, более чем в 2 раза превышающей терапевтическую. То есть, препарат оказывает равное с плацебо влияние на такие функции, как слаженность действий, время ответа на потенциальную ава-рийную ситуацию, способность управления автомобилем на узкой дороге, способность держать дистанцию, контролировать скорость и др., в связи с чем он официально разрешен к применению не только у водителей автотранспорта, но и у пилотов и диспетчеров авиации США, Великобри-тании, Австралии и Бразилии.
Механизм угнетающего действия фексофенадина на аллергическое воспаление включает несколько звеньев. Этот Н1−антагонист может непосредственно влиять на функцию и активность к           леток, участвующих в аллергическом воспалении (в частности, эозинофилов и эпителиальных клеток). Помимо этого, фексофенадин изменяет (подавляет) ответ клеток воспаления (эозинофилов) на действие провоспалительных медиаторов, секретируемых эпителиальными клетками. Наконец, фексофенадин может изменять активность и/или биодоступность этих медиаторов. К достоинствам фексофенадина относится также то, что он выпускается в различных дозировках, что позволяет выбрать оптимальный вариант его назначения в зависимости от характера и выраженности аллергического про-цесса. В частности, для лечения сезонного аллергического ринита рекомендуется доза 120 мг, для лечения же хронической идиопатической крапивницы разработана специальная дозировка — 180 мг. У детей в возрасте 6−11 лет ис-пользуется дозировка 30 мг.

Таким образом, неметаболизирующиеся антигистаминные препараты, прежде всего фексофенадин, значительно расширяют терапевтические возможности в лечении столь часто встречающихся хронических, рецидивирующих, порой резистентных к терапии (а следовательно, в значительной мере снижающих качество жизни) аллергических заболеваний и в их числе аллергодерматозов.

 

Литература
1. Машковский М.Д., Мутина Е.С., Каминка М.Э. Фенкарол и его применение в терапии аллергических заболеваний // Клиническая медицина. — 1978. — № 11. — С. 22−28.
2. Гущин И.С. Антигистаминные препараты (Пособие для врачей). — М., 2000. — 55 с.
3. Діагностика та терапія атопічного дерматиту (стандарти діагностики та терапії) / Бережний В.В., Білозоров О.П., Горовенко Н.Г., Кутасевич Я.Ф. та ін. — К., 2002. — 32 с.
4. Кутасевич Я.Ф. Стратегія лікування та профілактики атопічного дерматиту // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. — №545. — Вип. 3: Медицина. — 2002. — С. 104−111.

5. Ash A.S.F., Schild H.O. Receptors mediating some actions of histamine // Br. J. Dermatol. — 1966. — Vol. 27. — P. 427−439.

6. Desager J.P., Horsmans Y. Pharmacokineticpharmacodynamic relationship of H1−antihistamines // Clin Pharmacokinet. — 1995. — Vol. 28. — P. 419−432.

7. Paul E., Berth-Jones J., Ortonne J.-P., Stern M. Fexofenadine hydrochloride in the treatment of chronic idiopatic urticaria: a placebocontrolled, parallelgroup, dose ranging study // J. Dermatol. Treat. — 1998. — Vol. 9. — P. 143−144.

 

 

 

По материалам: Medicus Amicus