Возможности применения гепаринов с низкой молекулярной массой в кардиологии

Potentialities of using low molecular-weight heparins in cardiology
E.P.Panchenko
The A.L. Myasnikov Research Institute of Cardiology Russian Cardiological Scientific Production Complex, RF Ministry of Public Health
Summary
    The article covers the mechanisms of action of low molecular-weight heparin (LMWH), their differences from non-fractionated heparin, LMWH pharmacokinetics, and problems of safety and control in heparin therapy.
   From the standpoint of evidence based medicine, the author considers diverse aspects of LMWH application in therapeutics clinic in acute coronary syndromes (unstable angina and non-Q myocardial infarction) and for prevention and treatment of deep venous thrombosis and pulmonary thromboembolism. The efficacy of LMWH is presented, and aspects of the safety and optimum duration of heparin therapy are under discussion.

   Гепарины с низкой молекулярной массой или низкомолекулярные гепарины (НМГ) являются фрагментами нефракционированного гепарина (НФГ), получаемыми путем химической или ферментативной деполимеризации, и составляют примерно 1/3 размера его молекулы. Молекулярная масса НМГ в среднем составляет 4000−5000 дальтон [31]. Уменьшение размеров молекулы НФГ результатируется в изменении антикоагулянтных свойств, биодоступности, фармакокинетики и действии на тромбоциты. Как и НФГ, НМГ, связываясь с АТIII, способствует открытию его реактивного центра, что достаточно для инактивации Ха-фактора свертывания крови. Однако длины цепочки сахарных остатков у НМГ недостаточно, чтобы связаться еще с тромбином. Поэтому НМГ в отличие от НФГ обладают преимущественно анти-Ха-фактором активности (рис. 9, глава 2). Соотношение: анти-тромбин/анти-Ха-фактор активности у НФГ составляет 1/1, а у разных НМГ от 1/1,5 до 1/4.
   Уменьшение молекулярной массы у НМГ способствует улучшению его фармакокинетических характеристик [30,31]. Прежде всего НМГ менее «жадно», чем гепарин, связывается с белками плазмы, что обеспечивает лучшую биодоступность его небольших доз и быструю всасываемость из подкожных депо. НМГ теряет способность связываться с эндотелиальными клетками, что обеспечивает больший период полужизни в плазме. НМГ не связывается с макрофагами, поэтому из организма выводится в основном почками, что может привести к увеличению его концентрации в крови у больных с хронической почечной недостаточностью. НМГ имеет меньшую афинность к фактору фон-Виллебранта, что способствует уменьшению его влияния на тромбоциты и развитие тромбоцитопений, а следовательно, уменьшению частоты геморрагических осложнений при его применении.
   Контроль за терапией НМГ может осуществляться по определению анти-Ха-фактора активности, однако это не является обязательным. Перед началом терапии НМГ врачу необходимо определить количество тромбоцитов, а также убедиться в отсутствии патологии со стороны системы свертывания крови, исследовав содержание фибриногена, показатели активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбина, а также расспросить больного о возможных эпизодах геморрагий в анамнезе и заболеваниях, течение которых может осложниться кровотечением. Дозу НМГ рассчитывают с учетом массы тела больного, препарат вводят в подкожную клетчатку живота каждые 12 ч.
   Известно множество НМГ: эноксапарин натриевая соль (клексан, ловенокс), надропарин кальциевая соль (фраксипарин), дальтепарин натриевая соль (фрагмин), ревипарин натриевая соль (кливарин), сандопарин (моно-эмболекс), тинзапарин натриевая соль (логипарин, иннохеп), ардепарин натриевая соль (нормифло), парнапарин (флюксум). Первые четыре из них зарегистрированы в нашей стране. Несмотря на то, что все перечисленные препараты относятся к одному семейству НМГ, они отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам, что обусловлено различной технологией их производства.
   Механизм действия НМГ связан с преимущественной инактивацией Ха-фактора свертывания крови, т.е. на этапе каскада коагуляции, предшествующего образованию тромбина — ключевого фермента свертывания крови. Поэтому использование НМГ в ситуациях, сопровождающихся активацией каскада коагуляции, представляется оправданным.
   На сегодняшний день в клинике эффективность НМГ, с точки зрения медицины, построенной на доказательствах, установлена при лечении острых коронарных синдромов (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда ИМ без зубца Q), а также при лечении и профилактике тромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии ветвей легочной артерии (ТЭЛА).
Острые коронарные синдромы
   Исследования, проведенные Telford и Wilson (1981), Theroux и соавт. (1988, 1993), показали, что внутривенное введение НФГ (при увеличении АЧТВ в 1,5−2 раза от нормы) при сравнении с плацебо достоверно снижает частоту развития ИМ, рефрактерной к лечению стенокардии и сердечно-сосудистой смерти у больных нестабильной стенокардией (НС).
   Основные исследования по изучению эффективности НМГ в лечении ОКС были организованы после получения доказательств эффективности НФГ, поэтому известно всего 2 исследования с применением плацебо или группы сравнения без гепарина (Gurfinkel и соавт., 1995 и FRISC, 1996), показавшие преимущества надропарина и дальтепарина при сравнении с плацебо в отношении частоты ИМ, сердечно-сосудистой смерти и потребности в реваскуляризации миокарда у больных НС. Результаты метаанализа доступных исследований, касающихся эффективности НФГ и НМГ в отношении ИМ и сердечно-сосудистой смерти в сравнении с плацебо у больных НС и ИМ без Q, проведенного Eikelboom и соавт. и опубликованного в журнале «Ланцет» в июне 2000 г., подтвердили безусловную пользу от гепарина — применение короткого (до 7 дней) курса гепарина на фоне аспирина на 50% снижает частоту нефатального ИМ и смерти, что выражается в предотвращении 29 указанных эпизодов на 1000 пролеченных больных.
   Важным представляется вопрос о том, имеют ли НМГ преимущества перед НФГ при лечении НС и ИМ без зубца Q? На сегодняшний день при НС и ИМ без Q с НФГ сравнены три НМГ: дальтепарин (исследование FRIC, 1997), надропарин (исследование FRAXIS, 1998) и эноксапарин (исследования ESSENCE, 1997 и TIMI 11B, 1999). Во всех исследованиях в качестве конечных точек оценивалась частота таких событий, как сердечно-сосудистая смерть, ИМ, рецидивы стенокардии. В исследовании TIMI 11B помимо перечисленных конечных точек также оценивалась потребность в срочной реваскуляризации миокарда, а в исследовании FRAXIS — частота рефрактерной к лечению стенокардии.
   Исследования показали, что дальтепарин и надропарин сравнимы по своим эффектам с НФГ. При изучении эноксапарина были получены результаты, указывающие на наличие некоторых преимуществ по сравнению с НФГ — в исследовании ESSENSE в группе эноксапарина по сравнению с НФГ снижение суммы таких событий, как смерть, ИМ и рецидив стенокардии к 14−му дню составило 16,2%, а в исследовании TIMI 11B суммарное снижение частоты смерти, ИМ и потребности в АКIII в те же сроки — 14,9%. Объединенный метаанализ двух исследований, посвященных эноксапарину (ESSENCE и TIMI 11B), проведенный в 1999 г., обнаружил снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений в группе эноксапарина по сравнению с НФГ на 20%.
   Однако результаты более крупного метаанализа, объединившего 5 исследований (12 171 больной), в которых сравнивались три НМГ (эноксапарин, надропарин, дальтепарин) и НФГ при НС и ИМ без Q, оказались менее впечатляющими — НМГ всего лишь на 12% (p = 0,34) по сравнению с НФГ снижал частоту смерти и ИМ. Пограничные по достоверности преимущества НМГ перед НФГ проявились лишь в отношении влияния на рецидивы стенокардии — снижение составило 16% (p = 0,05). Различий в частоте реваскуляризации миокарда обнаружено также не было.
   Несмотря на то, что исследования FRIC, FRAXIS, ESSENCE, TIMI 11B были посвящены одному вопросу — сравнению эффективности НФГ и НМГ, они имели отличия в дизайне. Прежде всего по срокам начала терапии от момента последнего приступа стенокардии — в исследовании с дальтепарином (FRIC) он составлял 72 ч, а в остальных 24 ч. Различались исследования и по тяжести больных с ОКС, доля больных с ИМ без Q в исследованиях FRIC/FRAXIS/ESSENCE/TIMI 11B составила 16, 16, 21, 35% соответственно. Кроме того, в исследованиях FRAXIS и TIMI 11B помимо подкожного введения использовалось дополнительное болюсное введение НМГ при включении в исследование. Различия в дизайне исследований создает определенные сложности при оценке результатов метаанализа.
   Частота «больших» геморрагических осложнений (геморрагические инсульты, угрожающие жизни кровотечения, потребовавшие хирургического вмешательства, переливания крови или вызвавшие смерть больного) при терапии НМГ не превышает частоты при терапии НФГ, однако «малые» или не угрожающие жизни больного геморрагии (гематомы и экхимозы в местах инъекций, эпизоды микро- и макрогематурии, кровотечения из десен, носа и т.п.) при использовании НМГ встречаются чаще. НМГ различаются по частоте «малых» геморрагий: при терапии дальтепарином их частота, по данным исследований FRIC, составляет 3,1%, при терапии эноксапарином их частота выше и, по данным ESSENCE, за 30 дней наблюдения составила 11,9%, а по данным TIMI 11B, за 8 дней наблюдения — 9,1% против 2,5% в группе НФГ.
   Как долго нужно применять НМГ при НС и ИМ без Q? Анализ большинства исследований не подтвердил преимуществ длительной (более 5−7 дней) терапии НМГ. В исследовании FRAXIS продление терапии до 14 дней не снизило частоты сердечно-сосудистых осложнений, так же как и более длительная (до 43−45 дней) терапия эноксапарином (TIMI 11B) и дальтепарином (FRIC). Однако, как показали практически все исследования, увеличение периода гепаринотерапии сопровождается увеличением частоты геморрагических осложнений, в том числе и «больших».
   Какой из НМГ имеет преимущества в лечении НС и ИМ без Q? В настоящее время мотивированного ответа на этот вопрос нет, что связано с отсутствием специально спланированных исследований по сравнению различных НМГ. Доступные для анализа исследования имеют различия в дизайне, характеристике включенных больных, схемах введения НМГ, длительности терапии НМГ, что не позволяет использовать их результаты для сравнения различных НМГ. Кроме того, НМГ различаются по своим антикоагулянтным свойствам.
   Таким образом, НМГ показали не меньшую, чем НФГ, эффективность в отношении снижения риска развития смерти и ИМ у больных с НС и ИМ без Q. Преимущества НМГ перед НФГ установлены в отношении развития рецидивов стенокардии и у больных с высоким риском. Длительность лечения НМГ может быть ограничена 7 днями, увеличение длительности лечения может быть оправдано при рецидивах стенокардии, в случае невозможности проведения или ожидания процедуры реваскуляризации миокарда. НМГ в отличие от НФГ вводят подкожно, поэтому они удобны для больного и персонала, не требуют специального лабораторного контроля и коррекции дозы в процессе лечения. Однако данных крупных исследований по сравнению отношения цена/эффективность у НФГ и НМГ пока нет.   

легочной артерии
   Частота обнаружения ТГВ, по данным международного консенсуса по профилактике ТГВ и ТЭЛА, составляет при инсульте 56%, ИМ 22% и 17% при заболеваниях общетерапевтического профиля. Заболеваемость ТГВ связана с возрастом, у больных терапевтического профиля старше 65 лет его частота составляет 9%.
   К факторам, увеличивающим риск развития ТГВ и ТЭЛА, относят наличие у больного ожирения, злокачественных новообразований, эпизодов венозных тромбозов в анамнезе, наличие варикозной болезни нижних конечностей, беременности, терапию эстрогенами, оральными контрацептивами и тромбофилию — патологию со стороны гемостаза. Врачу следует заподозрить тромбофилию в случае возникновения у лиц моложе 50 лет повторных беспричинных тромбоэмболий, особенно при наличии семейного анамнеза ТГВ и ТЭЛА. В этих случаях врожденные нарушения в системе свертывания крови могут быть связаны с дефицитом антитромбина III, протеинов C, S, плазминогена, устойчивостью к активированному протеину С (мутация аргинина-506 в V факторе повышает устойчивость последнего к активированному протеину С), гипергомоцистеинемией или повышенным титром антител к кардиолипину.
   Вопросы профилактики ТГВ и связанной с ним ТЭЛА у терапевтических стационарных больных, с точки зрения медицины доказательств, изучены в меньшей степени, нежели у хирургических больных, подвергающихся оперативному лечению.
   До недавнего времени были известны единичные исследования, в которых пытались изучить роль гепаринов в профилактике ТГВ и ТЭЛА у стационарных терапевтических больных.
   В 1982 г. были опубликованы результаты исследования, организованного в Израиле и включившего 1358 больных терапевтического профиля старше 40 лет, госпитализируемых в отделение скорой помощи или в палату интенсивной терапии. Назначение НФГ по 5000 ед. 2 раза в день снижало смертность на 31%. Влияние гепарина на показатели смертности проявлялось с первого дня лечения и сохранялось на протяжении всего срока пребывания в стационаре (Halkin и соавт., 1982).
   Небольшое, но рандомизированное исследование, включившее 100 больных, госпитализированных в связи с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) или воспалительным процессом в легких, также обнаружило 6−кратное снижение частоты ТГВ в группе гепарина по сравнению с контролем — 4 и 26% соответственно (Belch и соавт., 1981).
   Результаты ряда небольших исследований (Keller и соавт., 1995; Harenberg и соавт., 1990; Bergmann и соавт., 1996) указывают на целесообразность применения НМГ (эноксапарина и надропарина) с целью профилактики ТГВ и ТЭЛА у различных категорий терапевтических больных.
   Однако известны исследования (Gardlund B. for the heparin prophylaxis study group, 1996), не подтвердившие эффективность гепаринопрофилактики (5000 ед. подкожно 2 раза в день) в отношении фатальных ТЭЛА у больных с острыми инфекциями, хотя ТЭЛА в группе гепарина все же было меньше.
   В сентябре 1999 г. были опубликованы результаты исследования MEDENOX, целью которого было определить частоту ТГВ и ТЭЛА у стационарных терапевтических больных, а также эффективность профилактики их возникновения с помощью эноксапарина.
   В исследование было включено 1102 госпитализированных больных и находившихся в стационаре по меньшей мере 6 дней, из них не более 3 дней на постельном режиме.
   В исследование вошли больные с ХСН III и IV классов по NYHA, острой или хронической дыхательной недостаточностью (ХДН), а также больные с острым ревматизмом, воспалительными заболеваниями кишечника в сочетании по меньшей мере с одним из вышеперечисленных факторов риска ТГВ И ТЭЛА.
   В сравнении с плацебо были изучены две дозы эноксапарина — 20 и 40 мг подкожно 1 раз в день. Большинство (84%) больных получали гепарин от 6 до 14 дней. ТГВ диагностировали с помощью «золотого стандарта» — двусторонней венографии в период с 6 по 14−й день лечения, диагноз ТЭЛА документировали с помощью сцинтиграфии легких, ангиопульмонографии или аутопсийного материала.
   Было рандомизировано 1102 больных, половина из них имела не менее 2 причин для госпитализации: ХДН — 53,5%, ХСН — 34,5%, инфекционные заболевания — 53,1%, ревматизм — 9,1%, воспалительные заболевания кишечника — 0,5%. Больше половины (66,7%) больных имели не менее двух факторов риска ТГВ и ТЭЛА.
   Частота ТГВ и ТЭЛА к 14−му дню была существенно ниже в группе больных, получавших эноксапарин в дозе 40 мг/сут, и в группах плацебо, 20 мг эноксапарина, 40 мг эноксапарина составила 14,9, 15,0, 5,5% соответственно, p1−3 = 0,0002. Частота проксимального ТГВ 4,9, 4,5, 1,7% соответственно, p1−3 = 0,037.
   Снижение частоты ТГВ/ТЭЛА в группе 40 мг эноксапарина по сравнению с плацебо сохранялось на протяжении 3 мес наблюдения; 17,1, 17,5, 7% соответственно.
   К 110−му дню наблюдения смертность в группах составила 13,9, 14,7, 11,4% соответственно. Разница в показателях смертности оказалась недостоверной.
   Частота всех геморрагических осложнений у больных, лечившихся эноксапарином, была выше: плацебо, эноксапарин 20 мг, эноксапарин 40 мг — 8,6, 11,7, 12,6% соответственно, хотя разница была недостоверной.
   Среди 31 случая развития тромбоцитопений 14 были связаны с периодом лечения, из них 8 отмечались в группе плацебо, 4 — в группе эноксапарин 20 мг и 2 — в группе эноксапарин 40 мг. Тромбоцитопения ассоциировалась с развитием эпизодов ТГВ/ТЭЛА. По частоте других побочных явлений группы не различались.
Таблица. Лечебные дозы НМГ

   Исследование MEDENOX установило, что терапия эноксапарином в дозе 40 мг в сутки подкожно на протяжении 6−14 дней позволяет на 63% снизить риск развития ТГВ/ТЭЛА у госпитализированных терапевтических больных. Эффект профилактики сохраняется на протяжении 3 мес наблюдения.
   Исходя из имеющихся доступных результатов исследований, посвященных профилактике ТГВ и ТЭЛА у терапевтических больных, следует подчеркнуть, что этот вопрос изучен в меньшей степени, нежели у больных, подвергающихся хирургическому вмешательству, что связано с разнородностью терапевтической патологии, различием дизайнов исследований и разных критериев диагностики ТГВ и ТЭЛА. Тем не менее, опираясь на результаты приведенных выше исследований, при отсутствии противопоказаний профилактику ТГВ и ТЭЛА с помощью НМГ и НФГ целесообразно проводить терапевтическим иммобилизованным больным старше 75 лет, с ХСН (III, IV класс по NYHA), ХДН на фоне обострений хронических воспалительных заболеваний легких, а также другим терапевтическим больным, требующим постельного режима на протяжении не менее 3 дней и имеющим не менее 1−2 факторов риска развития ТГВ и ТЭЛА. В качестве возможных препаратов гепарина может рассматриваться эноксапарин 40 мг подкожно 1 раз в день, надропарин 0,3 мл подкожно 1 раз в день, НФГ 5000 ед. подкожно 2−3 раза в день).
   В данной статье мы не планировали касаться подробно вопросов терапии ТГВ, тем не менее, понимая большую практическую значимость этого вопроса, следует подчеркнуть, что применение НФГ в течение 10−14 дней с последующей 3−месячной терапией оральными антикоагулянтами у больных с ТГВ и ТЭЛА стало рутинным в клинической практике. Распространена схема внутривенного введения НФГ больным с ТГВ: 5000 ед. болюсом с дальнейшей инфузией со скоростью 1000 ед. в 1 ч. При этом скорость введения контролируется по уровню АЧТВ, которое определяют через 6 ч от начала инфузии, стремясь к увеличению показателя в 1,5−2,5 раза от исходного. На сегодняшний день гепарин является основным лекарством в лечении ТГВ.
   При лечении ТГВ возможно и подкожное введение гепарина, особенно в ситуациях, когда невозможно обеспечить постоянную адекватную внутривенную инфузию. После внутривенного болюсного введения 5000 ед. больному подкожно вводят гепарин в суточной дозе 500 ед. на 1 кг массы тела, при этом дозу делят пополам и вводят каждые 12 ч.
   Как уже упоминалось, НМГ имеют определенные преимущества, особенно при подкожном способе введения, не требуют лабораторного контроля и поэтому стали широко применяться не только в профилактике, но и лечении ТГВ. В 1996 г. появились результаты метаанализа (Siragusa и соавт.,1996), задачей которого было объединить исследования по сравнительной эффективности и безопасности НМГ и стандартного гепарина у больных с ТГВ и ТЭЛА. В метаанализ было включено 13 исследований, различающихся по методу оценки исходов терапии, а также по используемым препаратам НМГ. В 3 исследованиях, где исходы оценивались слепым методом, метаанализ показал преимущества НМГ по сравнению со стандартным гепарином в отношении частоты рецидивов ТЭЛА, смерти и тяжелых геморрагических осложнений. Тем не менее не следует забывать, что цель метаанализа — выявление определенных тенденций, которые должны проверяться в больших, соответствующим образом спланированных исследованиях. Дозы НМГ, рекомендуемые для лечения ТГВ, представлены в таблице.
   Эффективность гепарина в профилактике и лечении венозных тромбозов считается установленной. НМГ не менее эффективны в профилактике ТГВ, чем НФГ, при этом «большие» геморрагические осложнения встречаются реже, чем при использовании стандартного гепарина. НМГ имеют некоторые преимущества при лечении ТГВ. Кроме того, возможность подкожного введения НМГ и отсутствие необходимости специального лабораторного контроля делают возможным его применение в амбулаторных условиях. Единственным недостатком НМГ является стоимость, превышающая на сегодняшний день стоимость стандартного гепарина.