Инфекционный эндокардит. Лечение и профилактика

   Комбинированная терапия также проводится в случаях ИЭ, вызванного стрептококками, умеренно чувствительными к пенициллину. При этом целесообразно повысить суточную дозу пенициллина до 30 млн. ЕД. При непереносимости пенициллина применяют цефалоспорины I (цефазолин) или III (цефтриаксон) поколения. Следует помнить о возможности перекрестных аллергических реакций на пенициллины и цефалоспорины, которые, по данным разных авторов, встречаются в 10 — 15% случаев. Комбинированная терапия двумя препаратами также проводится у больных Str. viridans-ИЭ клапанных протезов, при этом лечение пенициллином или цефалоспоринами сочетают с гентамицином, который следует применять в течение как минимум 2 нед. Необходимо отметить, что длительное применение аминогликозидов (в частности, гентамицина) в высоких дозах нередко сопровождается ото- и нефротоксическим эффектом, особенно у пожилых больных. С целью предупреждения токсического действия целесообразно мониторирование концентрации этих препаратов в сыворотке крови. Однако соблюдение этого требования не всегда возможно в условиях российских стационаров общего профиля, учитывая их недостаточную техническую оснащенность. Поэтому с практической точки зрения может быть оправдана прерывистая схема применения гентамицина при ИЭ. Препарат назначают в течение 7 — 10 дней с последующим 5−7−дневным перерывом с целью профилактики токсических эффектов, затем проводят повторные курсы в тех же дозах. Следует подчеркнуть, что в настоящее время ведутся активное изучение возможностей применения новых аминогликозидов (амикацин, нетилмицин) в терапии ИЭ и отработка принципиально иной схемы лечения этими препаратами, заключающейся в однократном введении их суточной дозы. Имеющиеся на сегодняшний день экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о большей эффективности и лучшей переносимости аминогликозидов при однократном их введении и несомненной перспективности дальнейших исследований в этом направлении.
Таблица 2. Основные показания к хирургическому лечению ИЭ

   При ИЭ, вызванном стрептококковыми штаммами, резистентными к пенициллину (МПК > 0,5 мкг/мл), или при непереносимости бета-лактамных антибиотиков рекомендуется назначение антимикробного препарата из группы гликопептидов ванкомицина. Необходимым условием его применения является медленное (как минимум в течение 1 ч) внутривенное введение разовой дозы, что помогает предотвратить развитие связанной с высвобождением гистамина специфической реакции, заключающейся в выраженной гиперемии лица, шеи и верхней части туловища (синдром “красного человека”). К сожалению, препарат достаточно токсичен при длительном внутривенном введении; возможно развитие тромбофлебита, сыпи, лихорадки, ото- и нефротоксических реакций.
Таблица 3. Группы риска развития ИЭ [16]

Группа высокого риска
   - искусственные клапаны сердца (включая биопротезы и аллотрансплантаты)
   - ИЭ в анамнезе
   - сложные “синие” врожденные пороки сердца (тетрада Фалло, транспозиция крупных артерий и др.)
   - оперированные системные легочные шунты

Группа умеренного риска
   - неоперированные врожденные пороки сердца: открытый артериальный проток, дефект межжелудочковой перегородки, первичный дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, двустворчатый аортальный клапан
   - приобретенные пороки сердца
   - гипертрофическая кардиомиопатия
   - пролапс митрального клапана с митральной регургитацией и/или утолщением створок *

Группа незначительного риска (не выше, чем в популяции) **
   - изолированный вторичный дефект межпредсердной перегородки
   - оперированные врожденные пороки сердца: дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток
   - аортокоронарное шунтирование в анамнезе
   - пролапс митрального клапана без митральной регургитации *
   - функциональные или “невинные” сердечные шумы
   - болезнь Кавасаки в анамнезе без клапанной дисфункции
   - ревматическая лихорадка в анамнезе без порока сердца
   - водители ритма и имплантированные дефибрилляторы
  Примечание. * — см. текст; ** — антибиотикопрофилактика не рекомендуется.

   Лечение энтерококкового ИЭ сопряжено с рядом сложностей, поскольку оба клинически значимых представителя данной группы — Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, как правило, резистентны к цефалоспоринам, относительно устойчивы к пенициллину (медиана МПК = 2 мкг/мл) и гентамицину в стандартных терапевтических концентрациях. В последнее время отмечают тревожную тенденцию к нарастанию частоты ванкомицин — резистентных штаммов энтерококков, в том числе среди больных ИЭ [6]. В связи с этим лечение энтерококкового ИЭ рекомендуется начинать только после определения чувствительности выделенного возбудителя к антибиотикам. Стандартные схемы терапии включают применение пенициллина в высоких дозах (30 млн. ЕД в сутки в 6 введениях) или ампициллина или ванкомицина в сочетании с гентамицином или другими аминогликозидами. Лечение проводят по меньшей мере 4 нед. В тех случаях, когда симптоматика ИЭ длится более 3 мес, а также при ИЭ клапанных протезов длительность комбинированной терапии должна составлять не менее 6 нед.
Таблица 4. Показания к антибиотикопрофилактике ИЭ [16]

   При стафилококковом ИЭ терапевтические подходы также имеют определенные особенности. Большинство стафилококков (как внебольничных, так и госпитальных) продуцируют бета-лактамазы и являются резистентными к пенициллину. Поэтому препаратом выбора для лечения ИЭ, вызванного метициллинчувствительными штаммами стафилококков, является устойчивый к ферментативному гидролизу полусинтетический пенициллин — оксациллин, назначаемый в течение 4 — 6 нед. Как было показано в ходе многоцентрового сравнительного исследования, при стафилококковом ИЭ дополнительное применение гентамицина в течение первых 2 нед на фоне 6−недельного курса лечения нафциллином существенно не влияло на показатели клинического излечения, но имело тесную взаимосвязь с нарастанием частоты нарушений функции почек [7]. Однако, учитывая более быструю ликвидацию бактериемии при комбинированной терапии, признано целесообразным применять гентамицин в течение первых 3−5 дней с целью минимизации повреждения клапанов сердца и предупреждения формирования экстракардиальных абсцессов. Данная схема также позволяет уменьшить риск развития гентамицинопосредованных токсических реакций. В качестве альтернативы полусинтетическим пенициллинам рассматриваются цефалоспорины I поколения (цефазолин). Поскольку ванкомицин может уступать нафциллину или оксациллину в активности по отношению к метициллиночувствительным штаммам золотистого стафилококка [7, 8, 9], он считается препаратом резерва и назначается при аллергии к бета-лактамным антибиотикам.
Таблица 5. Рекомендуемые схемы профилактики ИЭ при различных медицинских манипуляциях [16].

   Представляют интерес данные о возможности краткосрочного курса лечения правосердечного ИЭ наркоманов, обусловленного метициллиночувствительными штаммами S. aureus. Применение комбинированной терапии нафциллином (1,5 г внутривенно 6 раз в сутки) и тобрамицином (1 мг/кг внутривенно 3 раза в сутки) в течение 2 нед у упомянутого контингента больных позволило добиться излечения в 94% случаев [10]. Предпринятая в ходе этого же исследования попытка замены нафциллина на ванкомицин успеха не имела. Необходимы дальнейшие исследования по изучению возможностей применения данной схемы у больных правосердечным ИЭ, вызванным S. aureus, с наличием визуализируемых с помощью эхокардиографии крупных (более 1 см) вегетаций на трикуспидальном клапане, а также при часто встречающихся септических и эмболических осложнениях со стороны легких (эмпиема, абсцесс, множественные инфаркты и т.д.).
   В последнее время наблюдается рост числа метициллинрезистентных штаммов стафилококков (особенно коагулазонегативных), устойчивых ко всем бета-лактамным антибиотикам. Наиболее часто они выявляются при ИЭ у наркоманов, а также нозокомиальном (госпитальном) эндокардите. В подобных ситуациях показано назначение ванкомицина. При отсутствии ответа на монотерапию ванкомицином может быть полезным его сочетание с рифампицином и/или аминогликозидами. Сообщают об успешном применении комбинации ципрофлоксацина с рифампицином у данной категории больных [11], однако из-за малого числа наблюдений дать какие-либо конкретные терапевтические рекомендации не представляется возможным.
   Несколько отличается от изложенной терапевтическая тактика при стафилококковом ИЭ протезированных клапанов сердца. При этом ведущую этиологическую роль играют коагулазонегативные метициллинрезистентные стафилококки. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что при данной форме ИЭ оптимальной считается комбинированная терапия ванкомицином, рифампицином и гентамицином, позволяющая добиться клинического излечения в 80 — 90% случаев [12,13]. Лечение ванкомицином и рифампицином проводят как минимум в течение 6 нед, применение гентамицина или другого аминогликозида ограничивают первыми 2 нед. При наличии резистентности выделенных микроорганизмов к аминогликозидам последние применять не рекомендуется. Рифампицин рассматривается как очень эффективное средство в лечении стафилококкового ИЭ клапанных протезов. В то же время при монотерапии этим препаратом к нему быстро развивается устойчивость стафилококков, поэтому рифампицин назначают только в комбинации с другими средствами. Поскольку устойчивость микроорганизмов может развиться и во время лечения, рекомендуется мониторинг чувствительности выделенных возбудителей к антибиотикам и при необходимости коррекция терапевтической схемы. Если стафилококковые штаммы-инфектогены чувствительны к метициллину, то вместо ванкомицина более предпочтительно назначение оксациллина, который также применяют в комбинации с рифампицином и гентамицином.
   При ИЭ, вызванном HACEK- группой медленно растущих грамотрицательных палочек, в недавнем прошлом успешно применяли монотерапию ампициллином. Однако в последние годы отмечено нарастание частоты штаммов микроорганизмов данной группы, продуцирующих бета-лактамазы. Принимая во внимание ряд технических трудностей в культурировании и тестировании антимикробной чувствительности, в настоящее время возбудители данной группы условно рассматриваются как ампициллин-резистентные. В связи с этим препаратами выбора при HACEK-ИЭ считаются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим), которые назначают в течение 4 нед; у больных с поражением клапанных протезов этот срок удлиняется до 6 нед. Учитывая чувствительность данных микроорганизмов к ко-тримоксазолу, фторхинолонам и азтреонаму, эти препараты могут рассматриваться в качестве альтернативы у больных HACEK-ИЭ с непереносимостью бета-лактамных антибиотиков. Однако их назначение рекомендуется только после тщательно выполненного микробиологического исследования и консультации клинического микробиолога.
   Лечение ИЭ, вызванного другими редко встречающимися возбудителями, базируется на идентификации возбудителя и его чувствительности к антибактериальным препаратам. В частности, при псевдомонадном ИЭ, чаще встречающемся среди наркоманов, обычно применяют антисинегнойные пенициллины (пиперациллин, тикарциллин) или цефалоспорины III поколения (цефтазидим) в сочетании с тобрамицином; также имеются отдельные сообщения об успешном применении имипенем/циластатина и азтреонама в комбинации с тобрамицином [2, 14]. Если в качестве возбудителей ИЭ фигурируют представители семейства Enterobacte-riaceae (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и др.), оправдано назначение цефалоспоринов III поколения (цефотаксим), имипенем/циластатина или фторхинолонов в сочетании с аминогликозидами (или без таковых). При грибковом ИЭ применяют амфотерицин В в сочетании с флуцитозином, однако польза терапии невысока и обычно требуется оперативное лечение; описаны отдельные случаи успешного длительного лечения флуконазолом или интраконазолом, но их достоверная эффективность при данной форме ИЭ не доказана [15].
   В клинической практике весьма нередко встречаются случаи, когда у больного с клинической симптоматикой ИЭ посевы крови не дают положительного результата (о возможных причинах негативной гемокультуры — см. ч. I). В этих ситуациях врачу приходится принимать достаточно нелегкое решение и назначать антибактериальную терапию на основании предполагаемых возбудителей ИЭ с учетом возраста больного, характера течения заболевания, наличия клапанных протезов и т.д. В частности, у больных, не употребляющих наркотики, с подострым ИЭ на фоне приобретенных пороков сердца наиболее вероятным этиологическим фактором являются стрептококки. В этом случае эмпирическая антибиотикотерапия должна охватывать и представителей данного семейства с максимальной вероятностью резистентности, т.е. энтерококков (ампициллин + гентамицин). При остром процессе, протекающем с быстрой деструкцией клапанов, целесообразно назначение схемы, применяемой для лечения ИЭ, вызванного метициллиночувствительными S. aureus. При подозрении на инфицирование протезированных клапанов назначают комбинированную терапию, направленную на метициллин — резистентные штаммы стафилококков. Если у больного отмечается клинический эффект (снижение температуры, исчезновение ознобов, уменьшение слабости, улучшение общего самочувствия), проводимую терапию продолжают до завершения полного курса (4−6 нед). При отсутствии положительной динамики в течение 5 — 7 дней от начала лечения целесообразна коррекция схемы антимикробной терапии.
   При выраженных клинических и/или иммунопатологических проявлениях ИЭ оправдано назначение преднизолона в дозе 20−30 мг в сутки.
   В настоящее время в литературе широко обсуждаются возможности применения медикаментозной иммунокоррекции (тималин, тактивин, препараты интерферона и т.д.) и экстракорпоральных методов лечения (гемосорбция, плазмаферез) у больных ИЭ. Однако достаточно малый опыт применения этих препаратов и процедур при ИЭ не позволяет дать каких-либо однозначных рекомендаций. Следовательно, требуются дальнейшие научные разработки в этом направлении.
   В случаях неэффективности лекарственной терапии необходимо хирургическое лечение, основные показания к которому отражены в табл. 2. Следует подчеркнуть, что активный ИЭ не является противопоказанием к оперативному лечению.   

Профилактика
   Несмотря на современные достижения в лечении ИЭ, высокая летальность при этом заболевании (20−45%) определяет его профилактику как задачу первостепенной важности.
   Хотя контролируемые исследования, посвященные изучению эффективности антибиотикопрофилактики ИЭ у лиц со структурными дефектами сердца, не проводились, в многочисленных работах показана возможность успешного подавления бактериемии, возникающей при различных медицинских манипуляциях. В то же время при выполнении многих процедур у лиц со структурно измененным сердцем частота развития ИЭ не отличается от таковой в общей популяции. Поэтому при рациональном подходе к профилактике ИЭ подразумевается учет следующих факторов: а) степень риска развития ИЭ для больного с той или иной фоновой сердечной патологией; б) степень риска бактериемии при определенных медицинских вмешательствах; в) возможные нежелательные эффекты антимикробного средства; г) стоимостные аспекты рекомендуемой профилактической схемы.
   В соответствии с рекомендациями, разработанными комитетом экспертов Американской кардиологической ассоциации [16], антибиотикопрофилактика показана в наибольшей степени таким больным, у которых ИЭ не только развивается значительно чаще по сравнению с популяционными данными, но и ассоциируется с высокой летальностью. В данную категорию (группа высокого риска) включены пациенты с сердечными клапанными протезами, ИЭ в анамнезе (даже при отсутствии иной кардиальной патологии), сложными “синими” врожденными пороками сердца и оперированными системными легочными шунтами (табл. 3). В группу умеренного риска входят больные с иной врожденной неоперированной кардиальной патологией, а также приобретенными клапанными пороками сердца (обусловленными, как правило, ревматическими заболеваниями) и гипертрофической кардиомиопатией.
   Заслуживает отдельного обсуждения вопрос о пролапсе митрального клапана (ПМК). Последний нередко встречается в клинической практике, особенно у молодых людей, и не всегда является отражением каких-либо структурных или функциональных клапанных нарушений. В частности, преходящий ПМК отмечается при дегидратации и тахикардии. При отсутствии структурных изменений клапанных створок, систолического шума и эхокардиографических признаков митральной регургитации (либо при минимальной степени ее выраженности) риск развития ИЭ у лиц с ПМК не отличается от популяционного. Антибиотикопрофилактика в этих случаях нецелесообразна. Если ПМК сопровождается умеренной (тем более выраженной) митральной регургитацией, последняя способствует возникновению турбулентных токов крови, тем самым повышается вероятность бактериальной адгезии на клапане во время бактериемии. Следовательно, таким больным антибиотикопрофилактика показана. ПМК может быть следствием миксоматозного клапанного перерождения, сопровождающегося утолщением створок; у этих больных риск развития митральной регургитации увеличивается с возрастом. При миксоматозном перерождении митрального клапана развитие регургитации возможно во время физической нагрузки у лиц любого возраста. Такие пациенты также входят в группу среднего риска развития ИЭ. Кроме того, у мужчин в возрасте старше 45 лет с ПМК без стойкого систолического шума антибиотикопрофилактика оправдана даже при отсутствии регургитации в покое.
   Транзиторная бактериемия может возникать при повседневной активности, например, чистке зубов или пережевывании пищи. Однако антибиотикопрофилактика показана только при определенных вмешательствах, влекущих за собой бактериемию, вызванную потенциальными возбудителями ИЭ (табл. 4).
   Наиболее актуальным является вопрос о профилактическом применении антибиотиков в стоматологической практике. Показано, что частота и выраженность бактериемии орального генеза прямо пропорциональны степени инфицированности ротовой полости [17]. Низкий уровень гигиены полости рта, наличие периодонтальных и периапикальных очагов инфекции могут быть причиной бактериемии даже при отсутствии каких-либо манипуляций. Следовательно, больным из групп риска необходим регулярный осмотр стоматолога с проведением гигиенических и лечебных процедур.
   Антибиотикопрофилактика показана всем больным групп риска при стоматологических манипуляциях в полости рта, сопровождающихся значительным кровотечением из твердых и мягких тканей, хирургических вмешательствах на периодонте, удалении зубных камней и т.д. При неожиданном развитии кровотечения во время иных стоматологических манипуляций (установка ортодонтических скобок, удаление швов и др.), не требовавших предварительного приема антимикробных средств, как показывают эксперименты на животных, назначение антибиотиков в течение 2 ч после вмешательства также будет эффективным [18]. Применение этих препаратов более чем через 4 ч после процедуры, по всей вероятности, не оказывает профилактического эффекта.
   Хирургические вмешательства, при которых нарушается целостность слизистой оболочки дыхательных путей, могут привести к бактериемии и, следовательно, являются показаниями к антибиотикопрофилактике. Применение жесткого бронхоскопа может травмировать слизистую оболочку, в то время как при фибробронхоскопии и эндотрахеальной интубации такие повреждения маловероятны. При большинстве эндоскопических процедур на желудочно-кишечном тракте риск развития ИЭ невелик, поскольку частота бактериемии составляет 2−5 %, а идентифицируемые микроорганизмы редко вызывают данное заболевание [15]. Не установлено нарастания частоты бактериемии при выполнении биопсии слизистой оболочки желудка и полипэктомии той же локализации [19]. Однако некоторые манипуляции на пищеварительном тракте ассоциируются с более высокой частотой транзиторной бактериемии. В частности, при дилатации стриктуры пищевода упомянутый показатель достигает 45%, при склеротерапии варикозно-расширенных пищеводных вен — 31% [20]. При диагностических и хирургических вмешательствах на желчных путях (особенно при наличии обструктивных процессов), а также операциях с повреждением слизистой кишечника возможно возникновение бактериемии, вызванной микробами, ассоциирующимися с ИЭ. Поэтому при всех упомянутых вмешательствах антибиотикопрофилактика представляется оправданной, особенно в группах высокого риска.
   Урогенитальный тракт представляет собой вторые по счету (вслед за ротовой полостью) “входные ворота” для микроорганизмов, являющихся потенциальными возбудителями ИЭ. Установлено, что при трансуретральной резекции простаты частота бактериемии составляет 31%, после дилатации уретры и цистоскопии 21 и 17% соответственно [21]. Следовательно, при выполнении упомянутых вмешательств антибиотикопрофилактика показана больным обеих групп риска. При наличии инфекции мочевыводящих путей частота бактериемии существенно возрастает и после иных манипуляций. В этих ситуациях целесообразно проведение курса антибактериальной терапии, направленной на эрадикацию возбудителя инфекции, до выполнения вмешательства.
   Антибиотикопрофилактика наиболее эффективна, если она проводится в периоперационном периоде в дозе, достаточной для обеспечения адекватной концентрации антибиотика в сыворотке крови во время и после вмешательства. При длительной процедуре или наличии инфекционных осложнений может возникнуть необходимость в дополнительном применении антимикробных средств.
   В табл. 5 представлены рекомендации по антибиотикопрофилактике при различных клинических ситуациях. Однако эти схемы не являются стандартами лечения и не заменяют клинического мышления. Врач должен руководствоваться собственным опытом в выборе препарата и определении кратности его применения в зависимости от особенностей случая.
   Наиболее частой причиной ИЭ, развивающегося после манипуляций в ротовой полости, дыхательных путях и пищеводе, является Str. viridans. Рекомендуемая стандартная схема профилактики стрептококкового ИЭ — однократный прием амоксициллина (3 г внутрь), который превосходит по биодоступности ампициллин и феноксиметилпенициллин. При этом сывороточная концентрация амоксициллина, в несколько раз превышающая МПК для большинства стрептококков, поддерживается по меньшей мере в течение 6 ч, и повторное применение препарата не требуется [22]. У больных с аллергией к пенициллинам используют одну из альтернативных схем. Необходимо иметь в виду, что при наличии в анамнезе реакции немедленного типа или системных анафилактических реакций на пенициллин цефалоспорины I поколения применять не следует. В отличие от предыдущих рекомендаций [23] эритромицин не считают средством выбора из-за частых нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако данный препарат можно назначать больным, ранее успешно его переносившим.
   ИЭ, развивающийся после вмешательств на желудочно-кишечном тракте и мочеполовых путях, чаще всего ассоциируется с Enterococcus faecalis и значительно реже — с грам-отрицательными бактериями. Больным группы высокого риска целесообразно парентеральное введение антибактериальных препаратов, а также их применение даже при тех процедурах, которые обычно не считаются показаниями к применению антибиотикопрофилактики.
    В клинической практике возможны ситуации, когда больные из групп риска уже получают антибактериальные препараты (по каким-либо иным показаниям), которые используются для профилактики ИЭ. В подобных случаях целесообразно не увеличивать дозу применяемого препарата, а назначать антибиотик другой группы. Если позволяют обстоятельства, предполагаемую (в частности, стоматологическую) процедуру желательно провести через 9−14 дней после окончания антибиотикотерапии, что дает возможность восстановления обычной микрофлоры полости рта.
   Следует особо подчеркнуть, что схема приема антибиотиков, назначаемых с целью профилактики рецидивов острой ревматической лихорадки, не соответствует таковой для предупреждения ИЭ. Кроме того, у этих больных, особенно при длительном пероральном приеме пенициллиновых препаратов, существует высокая вероятность носительства зеленящих стрептококков, являющихся относительно устойчивыми к антибиотикам этой группы. В подобных ситуациях для профилактики ИЭ рекомендуется назначать макролиды (азитромицин, кларитромицин) или клиндамицин.
   При хирургических вмешательствах на инфицированных тканях нередко возникает бактериемия, обусловленная возбудителями первичной инфекции. Для профилактики ИЭ у таких больных используют антибиотики с максимальной активностью в отношении вероятных возбудителей. В частности, при инфекциях мягких тканей, костей или суставов показано назначение антистафилококковых пенициллинов или цефалоспоринов I поколения, а при инфекциях мочевых путей — аминогликозидов, цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов.
   Учитывая спектр потенциальных возбудителей ИЭ при операциях на открытом сердце (S. aureus, коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды), в профилактических целях обычно применяют цефалоспорины I поколения. Однако большое влияние на выбор препарата оказывают данные по антибиотикорезистентности в конкретном стационаре. При высокой распространенности метициллинрезистентных стафилококков для периоперационной профилактики рекомендуется использовать ванкомицин.