Все новости

ФЛАГ — программа достижимости целевых уровней артериального давления при лечении больных с артериальной гипертонией фозиноприлом.

Анализ структуры общей смертности населения России в 1998 г. показал, что первое место в ней занимала смертность от ишемической болезни сердца (25,7%), второе — от цереброваскулярных заболеваний (21,4%), значительно опережая в этом отношении онкологичеcкую патологию (14,7%) (1). Артериальная гипертония (АГ) является одним из основных факторов риска развития атеросклероза и одновременно важнейшей причиной мозгового инсульта и хронической цереброваскулярной недостаточности (2, 3). По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ в России чрезвычайно высока — практически у одного из трех взрослых уровень АД превышает 140/90 мм рт.ст. В то же время число больных, не только получающих антигипертензивное лечение, но и эффективно контролирующих АД, крайне низко — около 6−7% (4). Результаты целого ряда крупных клинических исследований, в первую очередь — исследование НОТ (5), показали, что при должном контроле со стороны врача и использовании комбинированного лечения достижение целевого (необходимого) уровня снижения АД — во многих случаях вполне реальная задача. Однако это возможно в условиях специально отобранных больных и организованных условиях. До последнего времени было неясно, насколько осуществима эта цель в условиях, максимально приближенных к повседневной амбулаторной практике в нашей стране. В этой связи Научным обществом по изучению артериальной гипертонии была иницированна программа оценки практической достижимости целевых уровней АД в соответствии с рекомендациями ВОЗ/МОАГ (1999 г.). Целью программы было исследование возможности контроля АД у большой группы больных АГ 1 и 2 степени повышения АД (мягкая и умеренная формы АГ) в амбулаторных условиях с помощью фозиноприла — современного антигипертензивного препарата из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Материал и методы. Для достижения цели программы ФЛАГ были разработаны протокол исследования, индивидуальные регистрационные карты (ИРК) и форма письменного согласия, одобренные в центрах, участвующих в исследовании. Перед включением пациентов было получено их письменное информированное согласие на участие в программе. В программу включались больные АГ 1 и 2 степени повышения АД (мягкая и умеренная формы АГ). Критерии включения в программу: возраст старше 18 лет; систолическое АД 140−179 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 90−109 мм рт. ст.; отсутствие гипотензивной терапии в течение не менее 2−х недель; информированное согласие больного. Критериями исключения из исследования были: симптоматическая (вторичная) АГ, недавний (менее 3 мес.) инфаркт миокарда или инсульт; клинически выраженная ИБС, требующая назначения бета-блокаторов или антагонистов кальция; наличие заболеваний соединительной ткани; выраженные нарушения функции печени или почек, азотемия; гиперкалиемия, состояние после пересадки почки; первичный гиперальдостеронизм; стеноз устья аорты; наследственный отек Квинке; беременность; лактация; детский возраст; гиперчувствительность к фозиноприлу или другим ингибиторам АПФ. В соответствии с Хельсинской декларацией пациенты имели право выйти из программы в любое время. Исключенным считался больной, преждевременно окончивший участие по причинам, связанным с исследованием, например, в связи с нежелательным явлением или неудовлетворительными результатами лечения. Пациент, прервавший участие по своему желанию, также рассматривался как исключенный. Исследование было проспективное, не сравнительное, открытое с подбором дозы препарата. Работа проходила в 17 городах России, набор и наблюдение за больными осуществляли 376 врачей (список городов и регионов, количество участвующих исследователей и включенных больных см. в приложении). Артериальное давление по методу Короткова измеряли в положении больного сидя, после 5 мин. отдыха, трижды с расчетом среднего значения, в утренние часы, через 24 часа после приема лекарственных препаратов. Во время каждого визита оценивалась переносимость лечения, собиралась информация о появлении новых симптомов со времени последнего визита; выдавались препараты. Лабораторные анализы и ЭКГ проводились при включении больного в исследование (для выявления противопоказаний к участию в исследовании). Основные сведения заносились в специально разработанную максимально простую ИРК больного, которые после завершения работы собирались и анализировались в одном центре. Основные этапы исследования следующие: скрининг для подтверждения диагноза эссенциальной гипертонии; соответствие критериям включения и исключения; начало лечения фозиноприлом в дозе 10 мг/сут (1 табл. утром); клиническое обследование (АД, ЧСС) через 2 недели; увеличение дозы препарата до 20 мг/сут. (по 1 табл. утром и вечером), если САД не ниже 140 мм рт.ст. и ДАД не ниже 90 мм рт. ст.; клиническое обследование через 2 недели; добавление гидрохлортиазида в дозе 12,5 — 25 мг/сут. (0,5 — 1 табл. утром), если САД не ниже 140 мм рт. ст. и ДАД не ниже 90 мм рт. ст.; клиническое обследование не реже 1 раза в месяц; отмена препарата при непереносимости в любой момент. Общая продолжительность лечения и наблюдения 3 месяца; сроки включения — сентябрь — декабрь 1999 г.. В программе оценивались следующие показатели: 1. Процент больных, достигших нормализации АД по классификации ВОЗ/МОАГ; 2. Процент больных, достигших нормализации и снижения АД на каждом из трех терапевтических режимов; 3. Процент больных с положительным эффектом (нормализация АД или снижение АД на 10 мм рт. ст. и более); 4. Процент снижения АД в зависимости от исходной степени АГ; 5. Процент больных, отметивших побочные эффекты и частота отмены лечения из-за побочных реакций и неэффективности. Также проводилась оценка антигипертензивной эффективности терапии в зависимости от региона, возраста и пола больных. После завершения программы у больных оценивалось качество жизни по шкале: самочувствие лучше, без изменений, хуже. Обработка данных, контроль качества и статистический анализ. Собранные данные по каждому больному регистрировались исследователями в ИРК, предоставленных спонсором исследования. Исследователи отвечали за правильность заполнения всех разделов ИРК. Все исправления в ИРК датировались и подписывались исследователями. Обработка данных и их статистический анализ проводились научно-исследовательской организацией «ИннФарм». Информация, содержащаяся в ИРК, вводилась в компьютер с использованием метода двойного ввода в систему статистического анализа SAS (SAS, версия 6.12). Все статистические тесты проводились для двухстороннего уровня статистической значимости 0,05. Анализ эффективности проводился на популяции больных, которые завершили программу на визите 6, а безопасности — на популяции всех включенных больных (визит 2). Данные визита 2 были использованы в качестве исходной оценки для демографических показателей, анализа эффективности и безопасности. Необходимо отметить, что при статистический обработке полученных результатов, пропущенные данные не замещались, поэтому количество больных, реально включенных в тот или иной вид анализа, отличается от количества больных в сформированной популяции. Была проведена описательная статистика параметров эффективности, а также представлены результаты сравнения подгрупп. Для сравнения качественных данных использовался критерий хи-квадрат. Для сранения количественных данных использовалась модель дисперсионного анализа (одно- и двухфакторная). При сравнении результатов лечения фозиноприлом по регионам множественный анализ не проводился. Результаты Планировалось включить в исследование 2000 больных (мужчин и женщин согласно критериям включения/исключения). Всего было собрано 3166 индивидуальных карт, из которых были статистически обработаны и проанализированы 2829 карт, составившие популяцию больных для оценки безопасности (визит 2). Данные визита 2 также использовались для анализа демографических характеристик. Популяцию для оценки эффективности лечения составили 2557 больных, завершивших исследование (визит 6). Больные включались в 17 центрах (более детально см. приложение), разделенных на пять регионов: Москва и Санкт-Петербург — 1358 больных (53,1%); Северный регион — 357 больных (14,0%); Волжский регион — 360 (14,1%); Уральский регион — 281 (11,0%); Сибирь и Дальний Восток — 201 (17,9%). Средний возраст включенных в программу составил 53,1 года (от 18 до 93 лет), младше 60 лет (включительно) — 73,3% и старше 60 лет — 26,7%. Женщины были старше мужчин (54,7 против 50,4 лет) и составили 64,7%. У 472 (19%) больных была 1 степень повышения АД, у 1741 (68%) больного — 2 степень повышения АД, и у 78 (3%) больных — изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Несмотря на то, что больные с 3 степенью повышения АД (ДАД свыше 110 мм рт.ст.) не должны были включаться, при анализе данных эта группа составила 266 (10%) больных, решено было не исключать этих больных. До включения в исследование 2308 из 2809 (81,6%) больных получали препараты для лечения АГ. Наиболее часто использовались препараты из группы ИАПФ — 52,6%, далее следовали бета-блокаторы — 37,1%, антагонисты кальция — 35,0%, препараты центрального действия — 26,5%, спазмолитики — 23,4%, блокаторы ангиотензиновых рецепторов — 1,8%, прочие — 39,6%. Среди факторов риска наиболее часто встречался отягощенный семейный анамнез по АГ — у 40,2% (1136 из 2829) больных. Остальные факторы риска распределились следующим образом: общий холестерин свыше 250 мг%- 23,8%; курение — 18,1%; мужской пол старше 55 лет — 10,9%; женский пол старше 65 лет — 9,7%; сахарный диабет — 6%. Из числа органных поражений, осложняющих течение АГ, наиболее часто были отмечены: гипертрофия миокарда левого желудочка у 62,4% больных; сужение артерий сетчатки у 52,2%; атеросклеротическое поражение периферических артерий у 10,4%; протеинурия у 2,7% и незначительное повышение уровня креатинина у 1,2%. Стенокардия была зарегистрирована у 17,4% больных, инфаркт миокарда в прошлом перенесли 4%. Транзиторные ишемические атаки были отмечены у 5,2%, еще 2,5% больных перенесли ишемический (2,3%) или геморрагический (0,2%) инсульт. Безопасность лечения. В целом нежелательные явления были отмечены всего у 236 из 2829 больных, или в 8,3% случаев, причем практически с одинаковой частотой у больных, принимавших 10 мг (6,2%) и 20 мг фозиноприла (8,9%). Они встречались несколько чаще при использовании комбинации гидрохлортиазида 12,5 — 25 мг с фозиноприлом 10 мг (11,6%) и с фозиноприлом 20 мг (9,4%). Из-за побочных реакций и неэффективности лечение было отменено у 5,2% больных. Частота отмены лечения не зависела от возраста больных (5,0% у лиц младше 60 лет и 5,5% — старше 60 лет), как и развитие нежелательных явлений (8,0% и 9,4%, соответственно). Эффективность лечения. У 62,1% больных после 3−месячного лечения (визит 6) наблюдалось целевое снижение АД (по критериям ВОЗ/МОАГ систолическое АД менее 140 мм рт. ст., а уровень диастолического АД — менее 90 мм рт.ст.). В целом, положительный эффект от лечения (нормализация АД или его снижение на 10 мм рт.ст. и более от исходного уровня) был достигнут у 88,8% больных. К моменту завершения программы 1111 больных (43,4%) продолжили прием фозиноприла в начальной дозе 10 мг. Эту же дозу фозиноприла в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 — 25 мг получали 521 больной или 20,4%. Доза ингибитора АПФ была увеличена до 20 мг/сутки у 197 больных (7,7%), а еще у 728 больных (28,5%) потребовалось присоединение к ней диуретика. Распределение больных на различных терапевтических режимах представлено в таблице. Таблица. Режим лечения при завершении программы и степень тяжести АГ. Характеристики Режим лечения Фоз. 10 мг Фоз. 10 мг + ГХТ Фоз. 20 мг Фоз. 20 мг + ГХТ Степень тяжести АГ   1 ст. 323 (29%) 75 (14%) 20 (10%) 54 (7%) 2 ст. 690 (62%) 368 (71%) 134 (68%) 549 (75%) 3 ст. 55 (5%) 64 (12%) 37 (19%) 110 (15%) ИСАГ 43 (4%) 41 (3%) 6 (3%) 15 (2%) САД исх., мм рт ст 158,1 163,9 165,4 168,5 ДАД исх., мм рт ст 96,7 99,2 99,4 101,3 Фоз. — фозиноприл; ГХТ — гидрохлортиазид; ИСАГ — изолированная систолическая артериальная гипертония. Видно, что исходный уровень АД (как систолического, так и диастолического) был выше в группах больных, которым потребовалось увеличение дозы фозиноприла и/или присоединение диуретика. Так, из 472 больных с 1 степенью повышения АД на монотерапии 10 мг фозиноприла оставались в конце исследования 323 больных или 68,4%. В то же время у 211 больных (79,3%) из 266 с 3 степенью повышения АД (тяжелая форма АГ) потребовалось титрование дозы или комбинация с диуретиком. На фоне лечения фозиноприлом в виде монотерапии или в комбинации с диуретиком отмечалось достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД (рис. 2 и 3). В среднем систолическое АД снизилось со 162,8 до 134,3 мм рт. ст. (на 28,7 мм рт. ст. или на 17,4%), а диастолическое — с 98,7 до 82,5 мм рт. ст. (на 16,2 мм рт.ст.или на 16,1%). Наибольшее снижение АД наблюдалось у больных с 3 степенью повышения АД (тяжелая АГ). В группе больных с ИСАГ уровень диастолического АД изменился незначительно (с 81,3 до 77,8 мм рт. ст. или на 4%), в тоже время систолическое снизилось почти на 16% (25,5 мм рт. ст.) Между регионами не было выявлено статистически достоверного различия по числу больных, достигших целевого уровня АД (р=0,256) с колебаниями от 66,7% в Северном регионе до 57,2% больных в Сибирском регионе. Положительный эффект от лечения был зарегистрирован у 92,2% больных включенных в Москве и только у 71,6% больных Сибирского региона (р=0,001). В каждом из регионов снижение систолического и диастолического АД было статистически достоверным. Однако, проведенный анализ выявил статистически достоверные различия между регионами в уровне снижения АД. Достигнутый уровень АД оказался выше у больных Сибирского региона. Снижение АД до целевого уровня отмечалось у 1220 из 1874 больных (65,1%) до 60 лет и у 367 из 683 больных (53,7%) более старшего возраста (р=0,001). Однако, при оценке положительного эффекта от лечения в целом (нормализация АД или снижение на 10 мм рт.ст. и более) достоверных различий между группами не выявлено (р=0,404). Фозиноприл показал одинаковую эффективность как у мужчин, так и у женщин. Оценка качества жизни. При завершении программы оценивалось качество жизни пациентов. Большиство больных — 1891 из 2829 (66,8%) отмечали улучшение на фоне лечения. Только в 0,9% случаев состояние было охарактеризовано как ухудшение. Обсуждение Данные, полученные в крупномасштабных исследованиях, в наибольшей степени соответствуют требованиям медицины, основанной на доказательствах. До последнего времени в нашей стране не проводились общенациональные исследования по оценке лекарственной терапии у больных АГ. Между тем, эта проблема, в связи с большой распространенностью заболевания и зачастую неадекватным лечением, имеет не только общемедицинское, но и огромное социальное значение. Особенностью программы ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии), самого крупного многоцентрового исследования в России по вопросам лечения АГ, является широкое участие врачей амбулаторной практики в различных регионах страны. Ведение больных в соответствии с разработанным протоколом позволило получить важную информацию об эффективности лечения АГ в условиях, максимально приближенных к реальной клинической практике. Единственным систематическим нарушением критериев включения и исключения больных стало включение большой группы больных с 3 ст. повышения АД (диастолическое АД ? 110 мм рт. ст.), которое было выявлено только во время обработки карт. На совещании главных исследователей было принято решение о проведении анализа результатов лечения и в этой группе больных. Выбор ИАПФ фозиноприла в качестве основного препарата в программе ФЛАГ был связан с несколькими обстоятельствами. В последние годы препараты этой группы все более часто используются в клинической практике, являясь обязательным условием правильного лечения больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка (6). Недавно представленные результаты мета-анализа (7) показали, что ИАПФ являются не только эффективными гипотензивными препаратами, но и в такой же степени, как диуретики и бета-блокаторы, уменьшают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных с АГ. Важные дополнительные характеристики ИАПФ — хорошая переносимость и, что особенно важно, отличные органопротективные свойства (уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка, предупреждение и замедление прогрессирования почечной недостаточности) (8), а также недавно подтвержденные в клиническом исследовании антиатеросклеротические эффекты (9). Принципиально важными являются представленные недавно результаты исследования PROGRESS, где на фоне 4−хлетнего приема ИАПФ периндоприла значительно уменьшилась частота сердечно-сосудистых осложнений у лиц, ранее перенесших мозговой инсульт (10). Новым представителем последней (3−й) генерации ИАПФ является фозиноприл. Особенностью препарата является наличие в химической формуле фосфинильной кислоты. К преимуществам фозиноприла относится сбалансированный двойной путь выведения из организма — почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим их удалением через желудочно-кишечный тракт, поэтому при почечной или печеночной недостаточности не требуется дополнительная коррекция дозы (11). Фозиноприлат — активный метаболит препарата — обладает высокой липофильностью, что способствует высокой тканевой активности и влиянию на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. И, наконец, при применении фозиноприла отмечается низкая частота побочных эффектов, в частности, кашля (11). Комбинация ИАПФ и диуретика в значительной степени усиливает гипотензивной ответ, поэтому такое сочетание рекомендуется и часто применяется в клинической практике (2). При недостаточном снижении АД у больных,участвующих в программе ФЛАГ, к фозиноприлу 10 — 20 мг присоединялся тиазидовый диуретик гидрохлортиазид в дозе 12,5 — 25 мг (по усмотрению лечащего врача). Положительным эффектом лечения считали либо нормализацию АД (снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и менее и систолического АД до140 мм рт. ст. и менее), либо снижение исходного уровня АД на 10 мм рт. ст. и более. В исследовании ФЛАГ целевое снижение АД на фоне монотерапии фозиноприлом или в комбинации с диуретиком было достигнуто у 62,1% больных, а положительный эффект был получен у 88,8% больных. Эти данные свидетельствуют о высокой гипотензивной эффективности фозиноприла, т.к. у 78% включенных в исследование больных была 2 и 3 степени повышения АД (умеренная и тяжелая формы АГ), и у 62,4% больных имелась гипертрофия миокарда левого желудочка. Артериальное давление на фоне лечения в среднем снизилось со 162,8/98,7 до 134,2/82,5 мм рт.ст. (систолическое на 17,4% , а диастолическое — на 16,2% ). Таким образом, примененная схема антигипертензивного лечения в исследовании ФЛАГ сопровождалась снижением средних показателей АД до целевого уровня, соответствующего международным (ВОЗ/МОАГ) и национальным (ДАГ-1) (12) рекомендациям и идентичному оптимальному АД по данным исследования НОТ (5). Сравнение этих данных с результатами других крупных исследований по лечению больных с АГ затруднено, т.к. использовались разные критерии включения, был различный исходный уровень АД, возрастной и половой состав. Однако, принципиально важно, что в программе ФЛАГ в ходе 3−хмесячного лечения с помощью монотерапии фозиноприлом 10 — 20 мг или в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 — 25 мг у 88,8% больных удалось либо нормализировать АД, либо снизить более чем на 10 мм рт. ст. Анализ показал, что монотерапия фозиноприлом или его комбинация с диуретиком была одинаково эффективна как у молодых, так и у пожилых больных (старше 60 лет). Этот результат представляется важным, поскольку нередко высказывается мнение о меньшей гипотензивной эффективности ИАПФ у лиц пожилого возраста. Препарат в равной степени снижал АД у мужчин и женщин. Следует особенно отметить хорошую переносимость лечения. Об этом свидетельствует низкая частота всех нежелательных явлений — всего в 8,3% случаев. Больные в одинаковой степени хорошо переносили как 10 мг, так и 20 мг фозиноприла. Отмена лечения из-за побочных явлений или из-за неэффективности составила только 5,2%. Вновь необходимо отметить хорошую переносимость фозиноприла больными пожилого возраста, у которых процент отмены лечения и нежелательных явлений не отличался от зафиксированных у лиц моложе 60 лет. К сожалению, по условиям протокола не проводился конкретный анализ нежелательных явлений, в частности, таких, как характерный для ИАПФ сухой кашель. Также не оценивались повторно лабораторные показатели, что могло привести к некоторому увеличению частоты отрицательных результатов. Исследование ФЛАГ еще раз подтвердило хорошую переносимость и безопасность фозиноприла, отмеченную в других исследованиях (11). В последние годы были получены четкие доказательства благоприятного влияния ИАПФ на прогноз больных АГ (12, 15). Результаты опубликованного недавно крупнейшего мета-анализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration (7) свидетельствуют, что ИАПФ привели к снижению частоты мозгового инсульта на 30%, проявлений ИБС — на 20% и всех сердечно-сосудистых осложнений — на 21%. Сравнение ИАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл) с другими классами антигипертензивных средств показало, что ингибиторы ренин-ангиотензивной системы в такой же степени, как диуретики и бета-блокаторы (для них доказательства эффективности были получены ранее), уменьшают риск развития сердечно- сосудистых и цереброваскулярных осложнений при лечении больных с АГ, однако лучше переносятся и особенно показаны при сочетании АГ с сахарным диабетом (13, 14). В крупномасштабном исследовании STOP-2 (сравнение «старых» и «новых» антигипертензивных средств у пожилых больных) при назначении ИАПФ (эналаприл, лизиноприл) были получены близкие результаты, за исключением большей частоты развития инфаркта миокарда и недостаточности кровообращения в группе получавших антагонисты кальция (15). Эти данные указывают на то, что ИАПФ будут играть все большую роль в лечении больных АГ. Заключение При адекватном наблюдении и лечении в амбулаторных условиях у большинства (62,1%) больных АГ с 1−3 степенью повышения АД (мягкая, умеренная и тяжелая форма АГ) может быть достигнута нормализация АД в соответствии с критериями ВОЗ/МОАГ (1999 г.). Фозиноприл в виде монотерапии, а также в сочетании с гидрохлортиазидом, позволяет эффективно контролировать АД у 88,8% таких больных (в среднем АД снизилось со 162,8/98,7 до 134,2/82,5 мм рт. ст.). Данный режим терапии отличался хорошей переносимостью и высокой безопасностью (побочные явления у 8,3% больных с отменой препаратов в 5,2% случаев). Результаты программы ФЛАГ позволяют рекомендовать данную схему лечения многим больным с АГ. Литература. 1. Смертность населения Российской Федерации. 1998 г. (статистические материалы). Москва, Минздрав РФ, 1999. 2. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство по диагностике и лечению. Москва, 1999, 139 стр. 3. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н. и соавт. Этиологические факторы и факторы риска хронической сосудистой мозговой недостаточности и ишемического инсульта. Инсульт 2001;1:41−5. 4. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике. Кардиология 1999;2:4−9. 5. Hansson L.. et al. for the HOT Study Group. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755−62. 6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. 2000, Медиа Медика, 266 стр. 7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews trials. Lancet 2000;356:1955−64. 8. The GISEN Group. Randomised placebo controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349:1857−63. 9. HOPE Study Investigators. Effects of ACE inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145−53. 10. Chalmers J. Principal results of PROGRESS. Hot Line. 11 European meeting on hypertension, Milan, June 16. 11. Wagstaff AJ, Davies R, McTavish D. Fosinopril. A reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in essential hypertension. Drugs 1996;51(5):777−91. 12. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1). Клин. фармакол. тер. 2000;9(3):5−31. 13. Hansson L, Lindholm L, Niskanen L et al. Effects of ACE inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: CAPPP randomised trial. Lancet 1999;353:611−6. 14. Tatti P, Pahor M, Buington RP et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomised Trial (FASET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597−603. 15. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the STOP Hypertension — 2 study. Lancet 1999;354:1751−6.
Поделиться:

Комментарии

facebook

vkontakte

комментарии

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий

Представьтесь *:
Ваш email *:
Сообщение

Интересное

	BrainMark Dental Studio — качественная стоматология стала доступнее
	«Фитотека» – аптека будущего
	Экспресс-тест на антитела COVID-19
	Центр отбеливания зубов профессора Акуловича
	Как бороться с «цифровым старением»?
	Пасты для ухода за полостью рта младенца
	Лечение детских зубов под наркозом – безопасно и безболезненно