Лекарственная терапия герпес-вирусной инфекции: фундаментальные аспекты и современные клинические достижения

В статье излагается и анализируется проблема лекарственной терапии одного из самых распространенных видов инфекционной патологии человека, вызванной ДНК-содержащими вирусами – вирусами простого герпеса типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) и вирусом варицелла зостер. Рассматривается терапевтическая эффективность наиболее важной группы противогерпетических лекарств – ациклических пуриносодержащих нуклеозидов, которая представлена ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром. Последний препарат, также получивший международное признание, представлен в отечественной литературе минимально. Поэтому в статье приводятся данные, касающиеся его фармакокинетики, особенности механизма действия и клинической эффективности при лечении кожных поражений – очень распространенного генитального, а также опоясывающего герпеса. В статье приводится информация о лечении этих форм герпес-вирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Необычайно широкое распространение герпетической инфекции, многообразие клинических форм ее проявления, латентный характер течения, периодически сочетающийся с рецидивами клинических проявлений, создают огромные трудности в плане разработки средств лекарственной терапии герпес-вирусной инфекции человека. Вместе с тем сегодня и в обозримом будущем можно обоснованно говорить о том, что у современной медицины имеются несомненно большие возможности (лекарственные средства) для лечения герпес-вирусной инфекции.

Создание лекарств антигерпетической направленности – выдающееся достижение как современной фундаментальной медицины, так и клиницистов. Это определяется препаратами, относящимися к классу модифицированных нуклеозидов, а именно ациклическими пуриносодержащими нуклеозидами. Это ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Фамцикловир стал применяться в медицинской практике позднее – со второй половины 90−х годов. В настоящей публикации мы рассматриваем фундаментальные вопросы лечения герпетической инфекции человека и в первую очередь механизм действия указанных препаратов. Мы рассматриваем и проблему лекарственной терапии герпес-вирусной инфекции на примере широко распространенного генитального герпеса, а также рассматриваем актуальные вопросы терапии дерматологической герпетической инфекции, вызываемой вирусом герпес-зостер. Рассматривая всю группу данных препаратов (табл. 1, 2), мы уделяем большое внимание фамцикловиру, в связи с тем, что в отечественной литературе информации о препарате недостаточно.

Генитальный герпес – один из самых распространенных видов инфекционных патологий человека со всеми признаками эпидемии. Среди инфекций, передаваемых половым путем, генитальный герпес занимает первое место и по различным оценкам достигает 45–70%, что прямо отражает высокий уровень инфицированности населения ВПГ-2. По ряду регионарных оценок в США антитела к ВПГ-2 имеют 32% беременных женщин. В США не менее 16% (а по некоторым оценкам до 32%) населения с пятнадцатилетнего возраста было инфицировано ВПГ-2 (по данным антителоносительства).

Генитальный герпес – одно из частых после цитомегаловирусной инфекции проявлений у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом. Данные литературы указывают на то, что генитальная герпетическая язва увеличивает вероятность заражения вирусом иммунодефицита человека.

После первого клинического эпизода инфекция ВПГ-2 носит преимущественно латентный характер, локализуясь в сакральных ганглиях. Периодическая реактивация ВПГ-2−инфекции приводит к последующим клиническим эпизодам генитального герпеса. Изоляция ВПГ-2 из изъязвленной поверхности имеет большое диагностическое значение для подтверждения этиологии герпетической язвы. ВПГ-2 может репродуцироваться в клетках такого очага поражения в высоких титрах. Вместе с тем и в период между двумя эпизодами (межрецидивный период) на фоне отсутствия клинических проявлений также возможна непосредственная изоляция вируса из шейки матки, вульвы и ректум у женщин; из кожного покрова пениса, уретры и ректум у мужчин. У таких пациентов вирус изолируется и из мочи.

Хотя в условиях асимптомной инфекции титр вируса значительно снижается, тем не менее сохраняется высокая вероятность изоляции ВПГ-2, в особенности если применять высокочувствительные линии перевивных клеточных культур. Совершенно очевидно, что и асимптомная инфекция имеет несомненное эпидемиологическое значение.

Вирус герпес-зостер (варицелла зостер) – этиологический фактор ветряной оспы и опоясывающего герпеса (опоясывающего лишая). Эта разновидность кожной герпетической инфекции, поражающей наиболее часто лиц в зрелом и пожилом возрасте. Инфекция носит латентный характер с локализацией в корешках дорсальных и тройничных ганглиев. Везикулярные высыпания локализуются чаще всего на туловище (см. рис. 11 атласа, с. 216), а также лицевой части головы. Такие элементы содержат вирус в максимально высоком титре. Образовавшиеся на месте пузырьков корочки также содержат вирус. Болевой синдром в остром периоде, а также постгерпетические невралгии – наиболее частые проявления опоясывающего герпеса.

В отличие от ацикловира валацикловир и фамцикловир являются предлекарствами и после перорального приема превращаются в ацикловир и пенцикловир соответственно, а далее в их трифосфорилированные производные в результате метаболических превращений, осуществляемых в кишечной стенке, в печени и в инфицированной клетке. В случае валацикловира это связано с непосредственным образованием ацикловира, в случае же фамцикловира процесс превращения в пенцикловир более сложен. Для этого необходимо как ферментативное деацетилирование, так и следующее за ним ферментативное окисление пуриновой части молекулы, приводящее к образованию гуаниловой части молекулы. В результате такой модификации фамцикловира и формируется структура пенцикловира – совершенно нового вещества. Такой процесс обеспечивает высокую биодоступность пенцикловира. Напомним, что биодоступность пенцикловира при пероральном приеме фамцикловира максимальна и достигает 77%. Биодоступность ацикловира – до 20%, валацикловира – 57%. В инфицированных ВПГ и вирусом варицелла-зостер (ВВЗ)-клетках и только в них, осуществляется троекратное фосфорилирование ацикловира и пенцикловира, т.е. имеет место их активация. Первый этап фосфорилирования катализируется вирусной тимидинкиназой. Важно, что сродство вирусной тимидинкиназы к пенцикловиру очень высокое (так, для тимидинкиназы ВПГ-1 оно в 100 раз выше, чем сродство к ацикловиру). Превращение монофосфатов ацикловира и пенцикловира в ди- и непосредственно в трифосфаты осуществляется собственно клеточными ферментами. В таких условиях концентрация трифосфата пенцикловира достигает достаточно высоких величин и может превышать таковую для ацикловиртрифосфата в 30 раз.

Врачам, специализирующимся на лечении герпетической инфекции, важно знать, что в зараженных вирусом клетках такая активная форма пенцикловира (его трифосфат) высокостабильна и имеет период полураспада 9–20 ч по сравнению с 0,7–1 ч для ацикловиртрифосфата. Такой период высокой внутриклеточной концентрации трифосфата пенцикловира важен, так как, во-первых, указывает на малую зависимость эффективности фамцикловира от его концентрации в крови; во-вторых, потому что создаются условия, обеспечивающие непрерывное подавление синтеза ДНК, и, следовательно, подавление репродукции вируса в пораженной клетке; в-третьих, создаются условия, в результате которых резко снижается вероятность формирования штаммов вируса герпеса, резистентных к этому лекарству.

В форме трифосфата пенцикловир ингибирует синтез вирусной ДНК, подавляя активность вирус-специфического фермента ДНК-полимеразы. Пенцикловир уже в первые часы контакта с зараженными клетками (2 ч) подавляет синтез ДНК ВПГ-1 более чем на 90%; ацикловир за этот же период времени – около 50%. Естественно, что такая особенность пенцикловира важна для раннего воздействия на герпетическую инфекцию. В обоих случаях доказано, что оба препарата не подавляют синтез собственно клеточных ДНК в изученном диапазоне концентраций. В бесклеточных системах четко прослеживается, что формирование ДНК-полимеразой ВПГ-2, растущей цепи вирусной ДНК облигатно прерывается ацикловиртрифосфатом в соответствии с радикальным терминационным механизмом. В этих же условиях пенцикловиртрифосфат в виде монофосфата неоднократно включается в растущую цепь вирусной ДНК, что последовательно приводит к ограничению ее роста вплоть до полного прекращения. В основе двух различных механизмов подавления синтеза ДНК лежат структурные различия в ациклической части молекул ацикловира и пенцикловира.

Известно, что от пациентов, инфицированных вирусом герпеса, изолируются штаммы ВПГ-1,2 и ВВЗ, резистентные к ацикловиру. Чаще такие штаммы изолируются у ВИЧ-инфицированных пациентов. В основе лекарственной устойчивости вирусов герпеса к этой группе препаратов лежит генетический дефект, связанный с отсутствием тимидинкиназной активности, что делает невозможным первый акт фосфорилирования, т.е. синтез монофосфатов ацикловира и пенцикловира. Вместе с тем не менее чем у части клинических вирусных изолятов сохраняется чувствительность к пенцикловиру на фоне резко сниженной чувствительности к ацикловиру. Это определяется свойствами вирусной тимидинкиназы у такой группы изолятов вируса герпеса.

В экспериментах на животных (мышах и морских свинках) установлена высокая активность фамцикловира (пенцикловира) при экспериментальной кожной, генитальной и системной герпетической инфекции. В экспериментах, выполненных на модели иммуносупрессивных животных (мышах BALB/c), при изучении реактивации латентной герпес-вирусной инфекции валацикловир (предлекарство ацикловира) обладал меньшим эффектом по сравнению с фамцикловиром, и последний более эффективно подавлял процесс реактивации.

Известно, что фамцикловир создает оптимальные возможности для биодоступности пенцикловира, достигающей 77% при однократном оральном приеме пациентом 500 мг фамцикловира. Такой уровень абсолютной биодоступности достоверно выше, чем у других ациклических аналогов гуанозина – ацикловира и даже валацикловира. Средние фармакокинетические параметры пенцикловира при разовом приеме 500 мг фамцикловира здоровыми волонтерами мало зависят от приема пищи и составляют: максимальная концентрация в плазме (C_max) 2,6–3,17 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации в плазме (t_max) 0,9–2,0 ч, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) 7,9–8,43 мкг*ч/мл, почечный клиренс (CLR) 25–30 л/ч, время конечной фазы полуэлиминации (t₁/2b) 2–2,25 ч. Фармакокинетика пенцикловира на основании оценки величин С_max и AUC носит линейный характер в диапазоне доз приема фамцикловира от 125 до 750 мг. При пероральном приеме меченного 14_С фамцикловира до 60% радиоактивной метки выделяется с мочой за первые 6 ч, за первые 24 ч – до 73% метки, а оставшиеся 27% метки выделяются с калом в течение 72 ч. При внутривенном введении пенцикловира с мочой выводится 94% этого препарата. По мнению исследователей, выведение пенцикловира почками определяется активной секрецией почечных канальцев. Фармакокинетика пенцикловира значимо не изменяется при многократном приеме фамцикловира, и признаки кумулирования препарата отсутствуют.

Рассмотрим результаты плацебо-контролируемых исследований эффективности фамцикловира в профилактике рецидивов генитального герпеса, в первом из которых участвовало 375 женщин. Фамцикловир применяли перорально в дозировках 125 мг и 250 мг 1 и 2 раза в день и 500 мг однократно в день в течение 120 дней. Через 4 мес лечения у 48% пациентов в группе плацебо наблюдали вирологически подтвержденный рецидив, а в группе, получавшей фамцикловир 250 мг дважды в день, рецидив был только у 10% пациентов. Другие группы клиницистов в 1998 г. опубликовали результаты плацебо-контролируемых исследований по лечению рецидивирующего генитального герпеса с помощью перорального применения фамцикловира. В исследовании участвовало 455 пациентов, у которых в 94% случаев этот диагноз был подтвержден лабораторно. Средняя продолжительность заболевания составляла 7 лет, а за последние 2 года у 85% пациентов было не менее 10 рецидивов генитального герпеса. Лечение фамцикловиром продолжали в течение 52 нед. Были получены следующие результаты. Медиана срока до появления первого рецидива составила более 7 мес при приеме наименьшей дозы фамцикловира – 125 мг 3 раза в день. В случае дозы 250 мг 2 или 3 раза в день этот показатель был равен 10 мес. В группе же пациентов, получавших плацебо, этот временной период составил около 7 нед. Другим важным результатом явилось увеличение не менее чем в 3 раза группы лиц, не имевших рецидивов генитального герпеса в течение 6 мес. В группе больных, леченных по схемам 125 мг 3 раза в день и 250 мг 2 раза в день, это наблюдалось у 70–72% пациентов. В группе получавших препарат по схеме 250 мг 3 раза в день – у более 80% пациентов. Медиана количества рецидивов, отмеченных больными в течение года, составляла от 1 до 1,8 в группе получавших фамцикловир и 5,1 в группе лиц, получавших плацебо. Медиана количества рецидивов, подтвержденных врачами в этих группах, составляла 1 и 4,4 соответственно. В ходе применения фамцикловира в режиме двойного слепого исследования (12 мес) была установлена хорошая переносимость этого препарата, а спектр побочных эффектов был сходен с таковым в группе получавших плацебо.

Оценку эффективности фамцикловира в контролируемых исследованиях осуществляли при лечении иммунокомпетентных пациентов с диагнозом рецидивирующего генитального герпеса (не менее 6 эпизодов). Общее число пациентов превышало 1000, лечение фамцикловиром начинали через 6 ч после начала появления первых симптомов рецидива генитального герпеса. Суточная доза препарата была 125 и 250 мг 2 раза в день, курс лечения продолжался 5 дней. В группе плацебо вирус герпеса прекращал изолироваться в среднем через 3,4 дня; в группах, получавших препарат, этот период сокращался до 1,5 дня (р<0,0001). Естественно, что это следствие антигерпетического действия фамцикловира, который в ходе орального приема эффективно проникает в виде пенцикловира в очаги герпетических поражений. Применяемые схемы лечения генитального герпеса фамцикловиром, реализуемые в описанных контролируемых клинических исследованиях, являются, по-видимому, оптимальными и могут быть рекомендованы и нашим клиницистам, уже имеющим определенный опыт клинического применения фамцикловира.

В контролируемых клинических исследованиях лечения герпетической зостер-вирусной инфекции участвовало около 1000 иммунокомпетентных взрослых пациентов. Такая группа включала более 50% мужчин и женщин старше 50 лет. Пациенты получали фамцикловир орально в различных дозах 3 раза в день в течение 7 дней. Лечение начинали в пределах 72−часового периода появления везикулярных высыпаний. Лечение фамцикловиром в разовой дозе 250 мг 3 раза в день было значительно более эффективным, чем в группе пациентов, получавших плацебо. Это четко проявилось в сокращении периода изоляции вируса из везикул и корочек, сокращении сроков исчезновения корочкосодержащих элементов и сроков полного заживления герпетических повреждений. Фамцикловир в дозе 250 мг 3 раза в день значительно по сравнению с плацебо снижал выраженность болей в острой фазе инфекционного процесса, это так называемые острые боли. Такой эффект фамцикловира распространяется на группу пациентов с обширными поражениями – более 50 герпес-зостерных элементов. Имело место значительное снижение выраженности болевых ощущений в течение острого периода. Постгерпетическая невралгия – болевые проявления после острого периода – на протяжении последующих 5 мес вследствие лечения фамцикловиром была значительно менее выражена по сравнению с группой, получавшей плацебо. В другом клиническом исследовании фамцикловир сравнивали с ацикловиром. Лечение начиналось в ранней фазе острого периода (72 ч). Пациенты получали фамцикловир в различных дозах, в том числе в дозе 250 мг 3 раза в день. Эффективность такой схемы была хорошо сравнима с эффективностью ацикловира, который пациенты получали в массивных дозировках 800 мг 5 раз в день. Это выразилось в одинаковом количестве дней, в течение которых имело место заживление герпетических элементов, полное отпадение корочек, отсутствие новых пузырьковообразных высыпаний. 1998 г. д-р Энгель привел сравнительный анализ опубликованных результатов клинических исследований терапии генитального герпеса с помощью фамцикловира, ацикловира и валацикловира. Лечение фамцикловиром обусловливает максимальный процент пациентов, у которых отсутствуют рецидивы в течение года – 72%. У пациентов, получавших ацикловир и валацикловир – 40–49%. Медиана времени появления первого рецидива составила 336 дней в группе получавших фамцикловир и 250 дней в группе получавших ацикловир. Применение фамцикловира во всех дозировках способствовало более быстрому прекращению болевых явлений по сравнению с группой пациентов, получавших ацикловир. Клиницисты констатировали, что терапия фамцикловиром приводит к исчезновению болевых явлений (острых болей и постгерпетической невралгии) в 1,4–1,8 раза быстрее, чем в группе пациентов, получавших ацикловир. Хорошо известно, что проявления герпетической инфекции имеются у ВИЧ-инфицированных пациентов и в особенности у больных СПИДом. С целью терапии герпетической инфекции таким пациентам назначают ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Лечение осуществляют по схемам, принятым для лечения иммунокомпетентных пациентов (см. табл. 1, 2).

Хламидиоз: найти и обезвредить

Герпес: диагностика и лечение

Как уберечься от вируса СПИДа?

Генитальный герпес

Заразный секс