Возможности циклоспорина в лечении рефрактерных форм язвенного колита.

Одним из наиболее сложных и дискуссионных вопросов в терапии язвенного колита является применение циклоспорина А при рефрактерных формах заболевания. Взгляды исследователей и даже государственная позиция, выражающаяся в отношении включения этого иммунодепрессанта в стандарты терапии, существенно отличаются. Так, в Северной Америке и большинстве Европейских стран циклоспорин широко применяется у больных тяжелым язвенным колитом, рефрактерных к глюкокортикоидам. Однако, в Швеции  циклоспорин не используют из-за угрозы тяжелых побочных явлений, полагая, что операция  значительно безопаснее. Что нам известно сегодня о циклоспорине и его влиянии на иммунную систему?

     Циклоспорин – мощный иммунодепрессант, использующийся в трансплантологии и полученный экстракцией из почвенного гриба Tolypocladium inflatum. Его механизм действия связан с инактивацией кальциневрина, препятствующего транскрипции транспортной РНК, кодирующей IL-2  и его рецептор. Циклоспорин подавляет факторы, активирующие Т-хелперы, снижается и  продукция  цитокинов таких как IL-3, IL-4, IL-5, IFN gamma, TNF alpha и beta. Он воздействует только на лимфоциты, но не на гранулоциты, моноциты и макрофаги. В отличие от 6−меркаптопурина и азатиоприна, требующих около 3 месяцев для реализации действия, циклоспорин  дает быстрый эффект -  уже спустя несколько дней после введения. С быстротой действия и связан интерес к препарату при язвенном колите.

     Коммерчески приемлемые формулы циклоспорина включают внутривенно вводимый концентрат, жидкий раствор для орального приема, желатиновые капсулы ( Сандоиммун, фирма «Новартис») и новые препараты микроэмульсии с повышенной биопригодностью ( Неорал, «Новартис» ). Циклоспорин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсорбция – есть функция, связанная со временем контакта. Она будет снижаться при укороченной тонкой кишке, ускоренной моторике, нарушении желчевыделения или структурных изменениях в тонкой кишке. Концентрация циклоспорина в слизистой толстой кишки в 10 раз выше после внутривенного введения в сравнении с оральным, поэтому условно принято считать, что внутривенной дозе 2−4 мг\кг\сут соответствует оральная доза 8−16 мг\кг\сут.

     Имеется 4 контролируемых исследования внутривенного циклоспорина в лечении тяжелого рефрактерного язвенного колита. Первое из них, датированное 1994 годом, показало, что добавление циклоспорина к глюкокортикоидам обеспечивало эффект у 82% больных, в то время как продолжающаяся терапия стероидами в контрольной группе была безуспешной. После этого были сопоставлены результаты монотерапии циклоспорина и  стероидов, а также их комбинации. В первом случае они были идентичны — 64% против 53%, но  эффект сочетанной терапии был существенно выше – 93% против 67%. Позже было установлено, что при внутривенном введении 2 мг\кг\сут и 4 мг\кг\сут эффективность лечения одинакова. Из полученных данных можно сделать следующие выводы: циклоспорин уже самостоятельно способен вызывать ремиссию тяжелого язвенного колита, но его применение одновременно с кортикостероидами не только повышает эффективность лечения, но способно коренным образом изменить клинический эффект, а именно преодолеть гормональную устойчивость. Эффективность может быть достигнута и сравнительно меньшими дозами циклоспорина, чем считалось ранее.

     Дополнительно опубликовано и 6 открытых исследований с общей численностью больных 344 человека, которые демонстрируют лечебную эффективность внутривенного  циклоспорина  в пределах 56−84%, в среднем около 75%. Нужно отметить, что в серии с наиболее низким ответом больные получали циклоспорин только 4 дня и концентрация его в крови  была сравнительно небольшой — 200 нг\мл. Не существует исследований, позволяющих ответить на вопрос – имеется ли корреляция между концентрацией циклоспорина и частотой положительного эффекта. Тем не менее, анализ указанных публикаций показывает, что такая закономерность присутствует. При средних значениях концентрации циклоспорина менее 300 нг\мл успех отмечен в 62% наблюдений, а при более высоких концентрациях – уже в 82%.

      Таким образом, непосредственный эффект от применения циклоспорина при тяжелых формах язвенного колита достаточно высокий и сомнений не вызывает. Однако, этого мало. Оправдан ли риск использования токсичного препарата с большим количеством побочных явлений для достижения цели? Приемлема ли формула, взятая из бизнеса «хочешь много заработать – рискуй» для медицины и данной конкретной ситуации?  Этот риск будет не напрасен, если больному удастся избежать колэктомии, снизить и снять после выписки глюкокортикоиды и сам циклоспорин, обеспечить продолжительную ремиссию. Отвечая на этот вопрос, нужно отметить,  что ремиссия может быть достигнута и удерживаться у 55−69% больных в течение 5 лет, особенно в том случае, если  к терапии добавляются медленно действующие иммунодепрессанты – азатиоприн или 6−меркаптопурин. При их отсутствии частота длительных ремиссий уже снижается до 19%.  Поэтому циклоспорин следует рассматривать как терапию, «спасающую» больного от колэктомии и своеобразный «мостик», обеспечивающий  переход к более безопасным иммунодепрессантам. Циклоспорин нужно использовать после внутривенного индукционного курса орально около 3−6 месяцев, в течение которых  постепенно отменяются стероиды и начинает действовать азатиоприн.

     Какие еще аргументы свидетельствуют в пользу применения циклоспорина? Нужно учесть, что не существует препарата с доказанной эффективностью у больных с язвенным колитом и гормональной резистентностью. В двух контролируемых испытаниях инфликсимаба при рефрактерном язвенном колите убедительных результатов не получено. Длительное ожидание эффекта может привести к потере времени и ухудшить прогноз хирургического лечения. Если говорить о качестве жизни больных, успешно пролеченных циклоспорином и оперированных, то оно сопоставимо или даже лучше в группе циклоспорина. Удаление толстой кишки не избавляет от проблем. Даже при нормально функционирующем тонкокишечном резервуаре частота стула достигает 6−8 раз в сутки, в том числе и ночью. Воспаление в нем наблюдается почти у 50% больных при длительном наблюдении, а частота осложнений, связанных с операцией, достигает 10%. Не подтверждаются и опасения, что применение циклоспорина в ближайшие и отдаленные сроки ухудшают результаты хирургического лечения. Частота гнойно-септических и других осложнений не возрастала.

      Мы, как и многие другие отечественные гастроэнтерологи, занимающиеся воспалительными заболеваниями толстой кишки, опасались применения циклоспорина. Однако страхи были сильно преувеличены. В течение последнего года мы вынуждены были применить циклоспорин у 6 тяжелых больных язвенным колитом с гормональной устойчивостью. В 5 случаях был получен быстрый положительный эффект и лишь одна больная подверглась хирургическому лечению из-за неэффективности терапии. Циклоспорин применялся орально в дозе 5 мг\кг\сут в виде курса от 2 до 5 недель. Мы контролировали концентрацию циклоспорина в крови  и убедились в том, что на этой дозировке она не превышает 200 нг\мл, т.е. безопасна. Серьезных побочных явлений не отмечено. В одном наблюдении лечение циклоспорином осуществлялось на фоне текущего сепсиса, после того как двухнедельная терапия резервными антибиотиками не дала результатов. Уже на второй день приема циклоспорина температура нормализовалась, что свидетельствовало о прекращении бактериемии и восстановлении баръерной функции кишки.

     Чего нужно бояться?  В большой серии больных, получавших циклоспорин, отмечалась 2% летальность, обусловленная септическими осложнениями – пневмоцистной пневмонией и аспергиллезом. Пневмоцистная пневмония развилась у тех больные, которые не получали триметоприм\сульфаметоксазол с профилактической целью. Поэтому все больные должны получать такую терапию. В серии госпиталя Синая из 111 больных, лечившихся циклоспорином, серьезные побочные явления наблюдались у 9% больных. Они включали бактериальную пневмонию, судороги и необратимое снижение функции почек различной степени у 3 больных. Гломерулярная фильтрация падает на 1\3 у 20% пролеченных больных. Если введение циклоспорина прекратить, она возвращается к норме в течение 1−2 недель. Значительно чаще устанавливались легкие токсические проявления в виде парестезии (51%), гипомагниемии (42%), гипертензии  (32%), гипертрихоза (29%), головной боли (23%), нарушенных функциональных печеночных проб (19%), гиперкалиемии (13%), гиперплазии десен (4%). Все эти побочные явления разрешались после прекращения терапии. Судороги наблюдались у 3% больных с высокими факторами риска, к которым относится гипохолестеринемия (менее 120 мг\дл) и гипомагниемия  (менее 1,5 мг\дл ). Больные с таким уровнем холестерина не должны получать циклоспорин во избежание побочных явлений со стороны ЦНС. Гепатоксичность чаще проявлялась холестазом, чем повышением уровня трансаминаз. Частота злокачественных лимфом, взятая из литературы по трансплантации, составляет 0,3%.    

 

Больные язвенным колитом, подлежащие терапии циклоспорином. Протокол лечения.

     Приблизительно 15% больных тотальным язвенным колитом будут иметь тяжелую атаку, требующую применения внутривенных стероидов. Из них не отреагируют на лечение в течение 5 дней 25%. Они и будут нуждаться в лечении циклоспорином, либо хирургическом вмешательстве. Терапия циклоспорином альтернатива операции, поэтому риск и благоприятный эффект такого лечения должны обсуждаться с больным. Требуется его информированное согласие. До начала лечения следует проанализировать анамнез, физикальные и лабораторные данные. Непереносимость азатиоприна, наличие в анамнезе указаний на злокачественное новообразование, судорожного синдрома служат противопоказаниями для назначения циклоспорина. Не должно быть признаков активной инфекции, а гипертония должна адекватно контролироваться. Блокаторы кальциевых каналов могут применяться для защиты от нефротоксичности, но повышают уровень циклоспорина в крови. Другие препараты, повышающие концентрацию циклоспорина, включают метоклопрамид, кетоконазол, флюконазол, эритромицин. Такие препараты как рифампицин, фенобарбитал снижают уровень циклоспорина в крови. Базовые лабораторные данные включают определение уровня креатинина, т.к. ранняя и поздняя токсичность циклоспорина связана с функцией почек. Нужно контролировать калий в крови, из-за возможного развития гипокалиемии. Снижение холестерина менее 120 мг\дл и магния менее 1,5 мг\дл существенно повышают риск судорог у больных получающих терапию циклоспорином. Если снижение магния еще можно коррегировать парентеральным применением минералов и микроэлементов, то гипохолестеринемию, часто встречающуюся у больных с дефицитом питания, устранить трудно.

     Циклоспорин вводят в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов в дозе 4 мг\кг\сут. У пожилых больных и пациентов с легким нарушением клиренса креатинина применяются более низкие дозы – 2 мг\кг\сут, а при пограничном или низком уровне холестерина – 1 мг\кг\сут. В первый час инфузии контролируют возможность развития аллергии или анафилаксии. Продолжают терапию внутривенными стероидами. Если больной получал азатиоприн, то его прием временно прекращают с целью снизить риск «утроенной иммуносупрессии» Добавляют азатиоприн позже чтобы поддержать долгосрочный ответ на циклоспорин.

     Концентрацию циклоспорина в крови нужно определять каждые 2 дня с целью достижения уровня 300−500 мг\мл в ходе периода внутривенной непрерывной инфузии. Дозу циклоспорина снижают на 25%, если уровень циклоспорина при двухкратном определении возрастает или имеет место следующие клинико-лабораторные изменения: повышение клиренса концентрации креатинина на 30% от исходного уровня, увеличение вдвое печеночных ферментов, превышение диастолического давления более 90 мм рт. ст. или систолического – более 150 мм рт. ст. несмотря на гипотензивную терапию. При значительном увеличении креатинина дозу циклоспорина можно снизить и более активно и даже временно прекратить лечение. Оцениваются «малые» симптомы токсичности такие как головная боль, тошнота, парестезии. Повышенное внимание уделяют инфекции, особенно в зоне подключичного катетера.

     Убедительное клиническое улучшение отмечается уже в течение 4−5 дней, поэтому внутривенную терапию циклоспорином продолжают 7−10 дней. Если положительного эффекта нет, больного оперируют. Для принятия решения не требуется колоноскопия, оно полностью основывается на клинической оценке ответа. Для больного получавшего внутривенно циклоспорин оральная доза вплоть до выписки должна составлять удвоенную суточную внутривенную дозу. Например, больной, который поддерживал терапевтическую концентрацию циклоспорина в крови на дозе 200 мг\сут внутривенно, должен дальше лечиться 200 мг орального циклоспорина каждые 12 часов. После выписки больной наблюдается в течение месяца еженедельно, затем с интервалом в 2−4 недели. В каждый визит берут кровь на концентрацию циклоспорина и биохимию, коррегируя дозу. Желательная концентрация циклоспорина 100−300 мг\мл. Идеальное время для добавления азатиоприна не известно. Часть гастроэнтерологов это делают уже после выписки из стационара, другие – перед переходом на оральный прием. «Тройная лекарственная иммуносупрессия» — циклоспорин, преднизолон и азатиоприн повышает риск оппортунистических инфекций, поэтому в течение всего периода тройной терапии с профилактической целью назначают триметоприм-сульфаметоксазол удвоенную дозу 3 раза в неделю.      Что касается преднизолона, то после перехода на оральный циклоспорин, его дозу быстро снижают в течение месяца с 60 мг\сут до 20 мг\сут и затем удерживают неизменной 2−3 месяца. После 3−4 месяцев, когда начинает действовать азатиоприн, циклоспорин отменяют, а дозу гормонов постепенно снижают в течение 4−8 недель до полной отмены. Если больной обостряется при попытке снижения дозы, его оперируют.

     Больные получающие циклоспорин должны быть предупреждены о необходимости быстро сообщить о любом эпизоде лихорадки или признаках инфекции. Если они минимальны, а уровень циклоспорина терапевтический, инфекцию лечат без изменения дозы циклоспорина. В более серьезных случаях на весь период лечения инфекции дозу циклоспорина уменьшают или терапию временно прекращают. Наличие головной боли, гирсутизма, парестезий не требуют изменения дозы циклоспорина.

     Подводя итог вышесказанному, можно сделать следующие выводы: