Гастро-интестинальные побочные эффекты препаратов вальпроевой кислоты и их профилактика у детей.

Указанным препаратам, как и большинству имеющихся антиконвульсантов, присущ ряд побочных эффектов (они встречаются примерно у 26% пациентов), которые следует учитывать при назначении детям. Сотрудниками нашего отделения (отделение психоневрологии НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, руководимое д. м. н. профессором О. И. Мас­ловой) проводится углубленное изучение побочных эффектов антиконвульсантов и разрабатываются методы их профилактики и коррекции, в настоящее время выполняется 2 диссертационных работы на эту тему, опубликован целый ряд печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях. Ряд исследователей, среди которых к. м. н. В. И. Шелковский, А. В. Аникин, М. З. Каркашадзе и др., изучали различные аспекты использования вальпроатов в лечении эпилепсии у детей.

В современной неврологии имеется список основных побочных эффектов вальпроатов, включающий не менее 26 их разновидностей при проведении политерапии (когда используется более одного антиконвульсанта), но всего 6 в случае изолированного назначения препаратов вальпроевой кислоты. Последнее обстоятельство в большей степени свидетельствует о том, что побочные эффекты при политерапии, возможно, объясняются использованием иных антиконвульсантов (не вальпроевой кислоты).

Ниже мы остановимся на побочных эффектах, имеющих отношение к изменениям со стороны желудочно-кишечного тракта и печени, поскольку именно они встречаются у детей наиболее часто. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (гастроинтестинальные) относятся к ранним побочным эффектам препаратов вальпроевой кислоты. Среди них фигурируют следующие изменения: транзиторная анорексия, нарушения пищеварения, дискомфорт в области живота, тошнота и рвота (по нашим данным, среди детей в возрасте от 2 месяцев до 15 лет суммарно составляет 26,8%). Необходимо отметить, что побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта обычно носят транзиторный характер.

Среди детей, получающих вальпроаты, нередко отмечается асимптоматическое нарастание уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ). Отметим, что функциональные печеночные пробы нередко нарастают при использовании большинства традиционных антиконвульсантов. Подобные изменения (например, нарастание АСТ) отмечаются у 22% пациентов, получающих вальпроаты, в течение 1 года после начала лечения препаратами вальпроевой кислоты. Как уже указывалось, этот «лабораторный» симптом чаще не сопровождается поражением печени или желчного пузыря. Механизм повышения печеночных ферментов в настоящее время не изучен, но их увеличение обычно является дозозависимым, а следовательно, его можно корригировать снижением дозы вальпроевой кислоты или временной отменой препарата.

Развитие острой печеночной недостаточности на фоне приема вальпроатов встречается казуистически редко. По зарубежным данным, среди более 1 миллиона пациентов, получавших препараты вальпроевой кислоты, лишь в 29 случаях отмечалось развитие печеночной недостаточности вследствие гепатотоксичности антиконвульсантов этого класса. Важно помнить, что дети, не достигшие 2−летнего возраста, получающие вальпроаты в составе политерапии, считаются максимально подверженными риску этого угрожающего здоровью состояния (с частотой 1:600). Нами за последние 10 лет подобных случаев не было зарегистрировано, тем не менее, для достоверного мониторинга в настоящее время нами используется регулярное (биохимическое) исследование печеночной функции.

Считается, что в ряде случаев применение вальпроевой кислоты сопряжено с риском развития острого панкреатита. Признаки этого патологического состояния могут появиться уже на 6−й неделе терапии или же спустя 12–18 месяцев. Среди наблюдаемых нами пациентов отмечены случаи реактивного панкреатита, не зависящие от используемой дозы препарата (в 10,4% случаев). В этой связи считается целесообразным исследовать уровень амилазы в крови до начала терапии вальпроатами, а также при появлении у пациентов острых болей в животе, тошноты и рвоты. При малейшем подозрении на наличие вальпроат-индуцированного панкреатита следует немедленно прекращать прием антиконвульсанта.

Для обнаружения побочных эффектов, вызванных применением антиконвульсантов, используются преимущественно биохимические методы, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, а также мониторинг содержания препаратов в крови. Среди биохимических методов преимущественно используется исследованию содержания в крови трансаминаз (АЛТ, АСТ), билирубина (и его фракций), а также щелочной фосфатазы и ряда других показателей, которые принято исследовать до начала терапии препаратами вальпроевой кислоты и оценивать повтороно через несколько недель.  Известно, что нормальный (лечебный) уровень вальпроатов в крови составляет около 350–700 мкмоль/л (т. е. 50–100 мкг/мл), поэтому контроль за содержанием вальпроевой кислоты дает возможность добиться контроля над эпилептическими приступами и избежать дозозависимых побочных эффектов.

К числу наиболее широко используемых в России препаратов вальпроевой кислоты относится Депакин (вальпроат натрий), производимый фирмой «Санофи-Синтелабо», (Франция). В настоящее время имеется ряд форм Депакина в виде таблеток, сиропа и т. д. Особого внимания заслуживают «Депакин-хроно» и «Депакин-энтерик», которые можно назначать 1–2 раза в день, избегая пиков концентрации в крови. В этой связи, число побочных эффектов при использовании названных форм значительно снижается, что подтверждается многочисленными зарубежными и отечественными исследованичями (включая наши собственные наблюдения). Клиническое использование описываемых так называемых «ретард-форм» вальпроевой кислоты является чрезвычайно прогрессивным направлением. Кроме того, в нашей клинике практикуется назначение детям, получающим вальпроаты, комплексных средств, обладающих гепатопротекторным, желчегонным и ферментативным действием. Эти профилактические и лечебные мероприятия также в немалой степени способствуют уменьшению количества нежелательных реакций со стороны органов желудочно-кишечного тракта у детей.

Проводимые нами исследования отображают область так называемой «соматоневрологии», находящейся на стыке сфер интересов неврологов, эпилептологов и представителей других медицинских специальностей. Их продолжение, безусловно, является чрезвычайно актуальным.